2023年9月22日,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所的Hisashi Tanigawa副研究员课题组在《Cell Reports》上发表了题为“Mapping information flow between the inferotemporal and prefrontal cortices via neural oscillations in memory retrieval and maintenance”的最新研究结果。在这项研究中,该团队使用了从猕猴下颞叶和前额叶皮层记录的皮层脑电信号,成功地识别了猴子执行记忆任务时下颞叶和前额叶皮层之间在特定频率的信息流模式。他们发现,两个皮层主要通过θ波段交换与记忆相关的信息;在工作记忆维持过程中,信息交流增强,并在ITC形成集群,表明皮层的子区域在振荡记忆网络中起着关键节点作用。浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所博士研究生周涛为本文第一作者,Anna Wang Roe教授和Hisashi Tanigawa副研究员为本文共同通讯作者。
原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01181-6
在日常生活中,我们需要根据学习经验选择应对不同场景的适当行动。因此,从记忆中提取信息并将其保存在工作记忆中以备将来使用的能力至关重要。视觉联想长期记忆的研究表明,下颞叶皮层 (inferotemporal cortex, ITC) 和前额叶皮层 (prefrontal cortex, PFC) 在视觉记忆提取和工作记忆维持过程中具有重要作用,并且两者之间存在双向的解剖学连接和功能性连接。PFC从ITC接收自下而上的视觉信息,此外还通过自上而下的信号调节ITC的视觉神经反应,特别是诱导与记忆提取相关的活动。因此,在视觉信息加工和视觉联想记忆提取方面,ITC和PFC之间存在自下而上和自上而下的信息流。
神经振荡被认为是不同脑区之间的信息传递的一种机制,不同频率的神经振荡可能反映特定区域之间信息传递的不同方式。在ITC和PFC中,电生理和成像研究揭示了表征面部、颜色和各种视觉特征的功能组织。此外,使用皮层脑电图 (electrocorticography, ECoG) 和模式分类分析的研究表明,与记忆提取有关的神经振荡在ITC中主要体现在θ波段 (4–8 Hz) 上。
图一 ITC和PFC通过神经振荡实现双向信息传输示意图
基于这些发现,作者团队假设,与记忆提取和工作记忆维持过程相关的信息流通过神经振荡有组织地分布在ITC和PFC中,并提出以下问题:与记忆提取相关的信息流在空间分布上是分散的还是聚集的?在这项研究中,作者团队通过与记忆提取和工作记忆维持相关的神经振荡来ITC和PFC之间的信息流,使用高密度ECoG记录和非参数格兰杰因果分析 (Granger causality, GC) 来回答这些问题。GC 可以通过测量一个时间序列中过去信号对预测另一个时间序列中当前信号的影响来可视化信号通道间的信息流,因此能够评估序列之间信息流的方向和大小。
研究者对两只猕猴进行了任务训练,要求它们执行一项颜色回忆任务,其中包括回想三种颜色(红色、绿色或蓝色)中的一种(图二)。猕猴需要将两组视觉刺激中的无色图形 (提示) 和着色图形 (目标) 关联记忆,当呈现一个无色刺激时,猕猴需要回忆起与之关联的着色图片。如果目标刺激的颜色与最开始呈现的无色刺激相关联 (如图中的绿色),则猕猴松开操纵杆并获得果汁奖励。这意味着这只猕猴应该在延迟期间回忆起了它应该响应的颜色。此外研究者还训练猕猴执行另一个注视任务作为对照,猕猴只需要注视无色提示刺激,不需要进行回忆和选择,并在延迟一段时间后松开操纵杆获得奖励。
图二 颜色回忆任务
通过植入的192通道电极阵列 (ITC中16✕8,PFC中8✕8,电极中心距为2.5mm),研究组记录了猕猴在执行这些任务期间ITC和PFC的皮层脑电信号。从记录的信号中提取不同频段的神经振荡信号,并使用非参数格兰杰因果方法来量化ITC和PFC的电极通道间相互影响的程度。
结果表明,猕猴在记忆提取和工作记忆维持过程中,ITC和PFC之间通过特定频带的神经振荡传输更多信息流。在θ波段,当延迟期内工作记忆维持处于较强的水平时,无论线索刺激如何,ITC中信息流增强的区域都以相似的模式出现并形成集群 (图三)。在延迟期间,ITC到PFC和PFC到ITC的θ波段信息流在两个皮层的相似区域增强,表明这些区域存在双向信息交换。
图三 回忆和注视任务在延迟阶段的格兰杰因果影响分布
此外,通过计算ITC和PFC内所有通道对另一皮层传输的信息流分布特征的相似性,并使用层级聚类 (Hierarchical clustering) 对具有高相似度信息流分布特征的通道进行聚类 (图四A),作者发现ITC中信息流增加的区域由流入PFC和流出PFC的不同模式的子区域组成 (图四B),这些ITC和PFC中聚集的子区域可能在记忆提取和工作记忆维持过程中作为皮层信息处理网络的节点。
图四 工作记忆维持期间ITC和PFC间在θ频段具有相似信息流传输模式的子区域的分布示意图
总结
Hisashi Tanigawa 副研究员
博士于2001年在日本大阪大学医学院获得博士学位。 随后,他分别于日本理化学研究所脑科学综合研究中心(2002年到2006年) 、 美国范德比尔特大学心理所(2007年到2011年)从事博士后工作。 随后,他担任了日本新潟大学医学院的助理教授(2011年至2013年) 、 以及新潟大学跨学科学术中心的副教授(2013年到2017年) 。 在2017年5月,他正式加入浙江大学。
研究方向:
课题组的研究目标是在灵长类大脑皮层中探索高级认知功能(如物体识别,注意,工作记忆,长时程记忆)背后的神经机制。我们的研究着手于猕猴腹侧视觉通路,以及前额叶皮层的功能和解剖结构。实验室在猕猴上采用多种实验技术(包括内源信号光学成像,皮层脑电图,多电极阵列记录, 近红外神经刺激,神经示踪)开展这些研究工作。
实验室主页:
http://www.ziint.zju.edu.cn/index.php/Index/Czindex.html?userid=34
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2023年4月20日,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所王朗课题组与基础医学院谷岩课题组合作的研究论文“GRM2 regulates functional integration of adult-born DGCs by paradoxically modulating MEK/ERK1/2 pathway”作为本期Journal of Neuroscience封面文章正式上线发表,揭示了2型代谢型谷氨酸受体(GRM2)通过MEK/ERK1/2信号通路调控成体海马新生神经元的发育及功能整合的分子机制。马骄和胡哲纯为论文共同第一作者。
原文链接:https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1886-22.2023
成体神经发生是指哺乳动物中枢神经系统在成年后仍然能够持续产生新生神经元的现象,主要存在于侧脑室下区(SVZ)和海马齿状回颗粒层下区(SGZ)。在成年大脑海马齿状回中产生的新生神经元经过大约4周的发育,与原有的海马神经环路进行突触整合,从而发挥其生理功能。以往的研究表明,成体海马神经发生对海马相关的认知功能及情绪调节中发挥重要作用。此外,成体新生神经元的发育异常也与多种神经系统疾病所伴随的认知功能障碍密切相关。因此,探究成体海马新生神经元发育及功能整合的调控机制对于深入理解成体神经发生的生理功能是必不可少的关键环节,并且有助于寻找海马相关认知功能障碍的干预靶点。
2型代谢型谷氨酸受体(GRM2/mGluR2)属于G蛋白偶联受体家族。GRM2的激活可以抑制神经元兴奋性和神经元轴突末梢的递质释放,从而参与调控突触传递和突触可塑性。研究表明,在癫痫和阿尔兹海默症等神经系统疾病中,GRM2在脑内的表达均有显著变化。在海马齿状回颗粒神经元中,GRM2具有特异性的高表达。以往的研究表明,海马成体新生神经元在发育到4周时,其轴突末梢突触传递可以被GRM2/3激动剂抑制,表明这时的新生已经表达较高水平的GRM2,具有和原有的成熟齿状回颗粒神经元相同的生理特性。然而,GRM2何时在新生神经元中开始表达,以及是否参与调控新生神经元的发育整合并进而调控海马依赖性的认知功能,尚不清楚。
研究人员首先通过RNA-scope方法确定GRM2在海马新生神经元和成熟神经元中的表达水平存在差异(图1A)。利用逆转录病毒特异性标记结合单细胞qRT-PCR的方法,作者阐明了GRM2在成体新生神经元中的表达发育谱线(图1B)。特异性敲降成体海马新生神经元中的Grm2后,作者发现神经元树突的总长度、分支数目及复杂程度均显著降低(图1C-F)。这一结果表明GRM2的表达是成体海马新生神经元正常形态发育的必要条件。
图1. 特异性敲降Grm2抑制成体海马新生神经元的形态发育
研究人员进一步发现,敲降Grm2抑制了新生神经元树突棘的形成(图2A-C),并显著降低了新生神经元mEPSCs的频率(图2D-H)。同时,敲降Grm2也显著减少了新生神经元轴突末梢膨大的面积(图2I, J)。这些结果表明GRM2对于成体海马新生神经元在已有神经环路中进行树突与轴突的功能整合至关重要。
图2. 敲降Grm2抑制成体海马新生神经元的突触整合
为了进一步探究GRM2调控神经元发育的分子机制,在体外原代培养的小鼠海马神经元中敲降Grm2的表达,发现敲降Grm2激活了MEK/ERK1/2信号通路,引起pERK1/2和pMEK水平升高(图3A-E),并引起pERK1/2的入核(图3F-G)。同时,研究人员还发现在体外培养的海马神经元中用药物激活MEK/ERK1/2通路可以模拟敲降Grm2后pERK1/2磷酸化水平的增加和神经元发育障碍(图3H-K)。
图3. 敲降Grm2激活MEK/ERK1/2信号通路
在成体海马新生神经元中敲降Grm2的同时,利用dnMapk1抑制MEK/ERK1/2信号通路的过度激活,则能够挽救因敲降Grm2导致的神经元发育障碍(图4A-E),以及小鼠认知功能缺陷(图4F-H)。因此,以上研究结果表明,GRM2通过调节成体海马新生神经元的发育与整合,进而调控海马依赖性的认知功能。
图4. 敲降Grm2导致海马依赖性认知功能障碍及挽救
综合以上实验结果,该研究发现了GRM2调控成体新生神经元发育和整合的分子机制,揭示了GRM2表达的降低导致MEK/ERK1/2信号通路的异常激活,从而导致新生神经元的发育缺陷。因此,GRM2除了参与调控海马齿状回成熟颗粒神经元的突触传递与可塑性,对新生神经元的发育过程也有重要的调控作用。这项研究揭示了成体海马新生神经元发育的一种新的内在调控机制,同时也为海马依赖的特定认知功能障碍的治疗提供了潜在的药物靶点。
浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所王朗副研究员与基础医学院谷岩教授为本文共同通讯作者;博士研究生马骄与博士后胡哲纯为共同第一作者。本研究受到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等多项目资助。
来源 | 王朗课题组
编辑 | 史佳鑫
2023年4月6日,浙江大学白瑞良团队联合山东省立医院刘英超团队在Journal of Magnetic Resonance Imaging杂志在线发表了最新研究成果:The Consistence of Dynamic Contrast-Enhanced MRI and Filter-Exchange Imaging in Measuring Water Exchange Across the Blood–Brain Barrier in High-Grade Glioma,该文比较了白瑞良团队发明的无创血管水交换磁共振成像技术和动态对比增强磁共振成像技术,验证了两种成像方法在测量跨血脑屏障水交换速率方面的一致性。
原文链接:http://doi.org/10.1002/jmri.28729
血脑屏障(BBB)由内皮细胞,紧密连接蛋白,周细胞和星形胶质细胞尾足上的水通道蛋白-4(AQP4)等组成,其在将溶质和必需营养物质转移到大脑的过程中起重要作用。研究表明,许多脑部疾病,如中风、阿尔兹海默症、脑肿瘤等都与血脑屏障功能障碍有关。血脑屏障通透性是评价血脑屏障功能的重要生物标志物,在动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)中,通常以造影剂的血管转移速率来评价血脑屏障通透性。而跨血脑屏障水交换速率(WEXBBB)是一种新型的、比造影剂更加敏感的血脑屏障评估方法。本研究以高级别胶质瘤病人为研究对象,旨在评估通过基于造影剂的DCE-MRI方法和完全无创的VEXI方法测得的WEXBBB的一致性,从而交叉验证磁共振在测量WEXBBB方面的可靠性。
图1. VEXI技术和DCE-MRI测量跨血脑屏障水交换原理图
本研究通过对DCE-MRI时间信号曲线定量建模计算血管内外水交换速率(kbo),通过对VEXI交换时间(tm)-ADC曲线定量建模计算跨血脑屏障表观水交换速率(AXR BBB)。研究表明,相比于对侧正常脑白质区域(cNAWM),kbo和AXRBBB在肿瘤区域都有显著下降(图2),且相对kbo(肿瘤区域kbo除以cNAWM的kbo)和相对AXRBBB(肿瘤区域AXRBBB除以cNAWM的AXRBBB)之间没有显著相关性,表明这两个参数在测量跨血脑屏障水交换方面是类似的。
图2. 肿瘤区域和对侧正常脑白质区域不同参数的比较
除此之外,该研究在去除肿瘤影响区域后分割了正常脑白质区域(NAWM)和正常脑灰质区域(NAGM),研究发现,NAWM的kbo和AXRBBB都显著高于NAGM的对应数值。将肿瘤区域,正常脑白质区域和正常脑灰质区域的kbo与AXRBBB进行相关性分析,发现两者之间有显著的相关性(图3)。
图3. 肿瘤区域、正常脑白质区域和正常脑灰质区域的kbo与AXRBBB之间的相关性分析
该研究发现通过DCE-MRI测量的kbo与通过VEXI测量的AXRBBB是相似的且具有显著相关性,证明了两种方法在测量跨血脑屏障水交换方面一致性和可靠性。
浙江大学博士生王泽君为第一作者、山东齐鲁医院王宝为共同第一作者,浙江大学医学院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心白瑞良教授为通讯作者,山东省立医院刘英超教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心等的资助。
白瑞良,浙江大学医学院教授、邵逸夫医院双聘教授、博士生导师。国家高层次青年人才、国家科技创新2030重点研发计划青年首席科学家、杭州市海外高层次人才。主要从事脑循环功能的磁共振成像技术及临床转化研究,已发表SCI论文40余篇,以第一作者/通讯作者发表在Nature Biomedical Engineering,PNAS,Medical Image Analysis,Neuroimage 等20余篇,申请发明专利10余项,荣获了首届中国生物物理学会生物磁共振分会青年创新奖、国际医学磁共振协会青年会士等学术荣誉。
白瑞良教授研究团队合影
网站链接:https://person.zju.edu.cn/Bai_Lab
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来源 | 白瑞良课题组
编辑 | 史佳鑫