2023年4月20日，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所王朗课题组与基础医学院谷岩课题组合作的研究论文“GRM2 regulates functional integration of adult-born DGCs by paradoxically modulating MEK/ERK1/2 pathway”作为本期Journal of Neuroscience封面文章正式上线发表，揭示了2型代谢型谷氨酸受体（GRM2）通过MEK/ERK1/2信号通路调控成体海马新生神经元的发育及功能整合的分子机制。马骄和胡哲纯为论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1886-22.2023
成体神经发生是指哺乳动物中枢神经系统在成年后仍然能够持续产生新生神经元的现象，主要存在于侧脑室下区（SVZ）和海马齿状回颗粒层下区（SGZ）。在成年大脑海马齿状回中产生的新生神经元经过大约4周的发育，与原有的海马神经环路进行突触整合，从而发挥其生理功能。以往的研究表明，成体海马神经发生对海马相关的认知功能及情绪调节中发挥重要作用。此外，成体新生神经元的发育异常也与多种神经系统疾病所伴随的认知功能障碍密切相关。因此，探究成体海马新生神经元发育及功能整合的调控机制对于深入理解成体神经发生的生理功能是必不可少的关键环节，并且有助于寻找海马相关认知功能障碍的干预靶点。
2型代谢型谷氨酸受体（GRM2/mGluR2）属于G蛋白偶联受体家族。GRM2的激活可以抑制神经元兴奋性和神经元轴突末梢的递质释放，从而参与调控突触传递和突触可塑性。研究表明，在癫痫和阿尔兹海默症等神经系统疾病中，GRM2在脑内的表达均有显著变化。在海马齿状回颗粒神经元中，GRM2具有特异性的高表达。以往的研究表明，海马成体新生神经元在发育到4周时，其轴突末梢突触传递可以被GRM2/3激动剂抑制，表明这时的新生已经表达较高水平的GRM2，具有和原有的成熟齿状回颗粒神经元相同的生理特性。然而，GRM2何时在新生神经元中开始表达，以及是否参与调控新生神经元的发育整合并进而调控海马依赖性的认知功能，尚不清楚。
研究人员首先通过RNA-scope方法确定GRM2在海马新生神经元和成熟神经元中的表达水平存在差异（图1A）。利用逆转录病毒特异性标记结合单细胞qRT-PCR的方法，作者阐明了GRM2在成体新生神经元中的表达发育谱线（图1B）。特异性敲降成体海马新生神经元中的Grm2后，作者发现神经元树突的总长度、分支数目及复杂程度均显著降低（图1C-F）。这一结果表明GRM2的表达是成体海马新生神经元正常形态发育的必要条件。
图1. 特异性敲降Grm2抑制成体海马新生神经元的形态发育
研究人员进一步发现，敲降Grm2抑制了新生神经元树突棘的形成（图2A-C），并显著降低了新生神经元mEPSCs的频率（图2D-H）。同时，敲降Grm2也显著减少了新生神经元轴突末梢膨大的面积（图2I, J）。这些结果表明GRM2对于成体海马新生神经元在已有神经环路中进行树突与轴突的功能整合至关重要。
图2. 敲降Grm2抑制成体海马新生神经元的突触整合
为了进一步探究GRM2调控神经元发育的分子机制，在体外原代培养的小鼠海马神经元中敲降Grm2的表达，发现敲降Grm2激活了MEK/ERK1/2信号通路，引起pERK1/2和pMEK水平升高（图3A-E），并引起pERK1/2的入核（图3F-G）。同时，研究人员还发现在体外培养的海马神经元中用药物激活MEK/ERK1/2通路可以模拟敲降Grm2后pERK1/2磷酸化水平的增加和神经元发育障碍（图3H-K）。
图3. 敲降Grm2激活MEK/ERK1/2信号通路
在成体海马新生神经元中敲降Grm2的同时，利用dnMapk1抑制MEK/ERK1/2信号通路的过度激活，则能够挽救因敲降Grm2导致的神经元发育障碍（图4A-E），以及小鼠认知功能缺陷（图4F-H）。因此，以上研究结果表明，GRM2通过调节成体海马新生神经元的发育与整合，进而调控海马依赖性的认知功能。
图4. 敲降Grm2导致海马依赖性认知功能障碍及挽救
综合以上实验结果，该研究发现了GRM2调控成体新生神经元发育和整合的分子机制，揭示了GRM2表达的降低导致MEK/ERK1/2信号通路的异常激活，从而导致新生神经元的发育缺陷。因此，GRM2除了参与调控海马齿状回成熟颗粒神经元的突触传递与可塑性，对新生神经元的发育过程也有重要的调控作用。这项研究揭示了成体海马新生神经元发育的一种新的内在调控机制，同时也为海马依赖的特定认知功能障碍的治疗提供了潜在的药物靶点。
浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所王朗副研究员与基础医学院谷岩教授为本文共同通讯作者；博士研究生马骄与博士后胡哲纯为共同第一作者。本研究受到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等多项目资助。
来源 | 王朗课题组
编辑 | 史佳鑫
2023年4月6日，浙江大学白瑞良团队联合山东省立医院刘英超团队在Journal of Magnetic Resonance Imaging杂志在线发表了最新研究成果：The Consistence of Dynamic Contrast-Enhanced MRI and Filter-Exchange Imaging in Measuring Water Exchange Across the Blood–Brain Barrier in High-Grade Glioma，该文比较了白瑞良团队发明的无创血管水交换磁共振成像技术和动态对比增强磁共振成像技术，验证了两种成像方法在测量跨血脑屏障水交换速率方面的一致性。
原文链接：http://doi.org/10.1002/jmri.28729
血脑屏障（BBB）由内皮细胞，紧密连接蛋白，周细胞和星形胶质细胞尾足上的水通道蛋白-4(AQP4)等组成，其在将溶质和必需营养物质转移到大脑的过程中起重要作用。研究表明，许多脑部疾病，如中风、阿尔兹海默症、脑肿瘤等都与血脑屏障功能障碍有关。血脑屏障通透性是评价血脑屏障功能的重要生物标志物，在动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)中，通常以造影剂的血管转移速率来评价血脑屏障通透性。而跨血脑屏障水交换速率(WEXBBB)是一种新型的、比造影剂更加敏感的血脑屏障评估方法。本研究以高级别胶质瘤病人为研究对象，旨在评估通过基于造影剂的DCE-MRI方法和完全无创的VEXI方法测得的WEXBBB的一致性，从而交叉验证磁共振在测量WEXBBB方面的可靠性。
图1. VEXI技术和DCE-MRI测量跨血脑屏障水交换原理图
本研究通过对DCE-MRI时间信号曲线定量建模计算血管内外水交换速率（kbo）,通过对VEXI交换时间(tm)-ADC曲线定量建模计算跨血脑屏障表观水交换速率（AXR BBB）。研究表明，相比于对侧正常脑白质区域（cNAWM），kbo和AXRBBB在肿瘤区域都有显著下降（图2），且相对kbo（肿瘤区域kbo除以cNAWM的kbo）和相对AXRBBB（肿瘤区域AXRBBB除以cNAWM的AXRBBB）之间没有显著相关性，表明这两个参数在测量跨血脑屏障水交换方面是类似的。
图2. 肿瘤区域和对侧正常脑白质区域不同参数的比较
除此之外，该研究在去除肿瘤影响区域后分割了正常脑白质区域（NAWM）和正常脑灰质区域（NAGM），研究发现，NAWM的kbo和AXRBBB都显著高于NAGM的对应数值。将肿瘤区域，正常脑白质区域和正常脑灰质区域的kbo与AXRBBB进行相关性分析，发现两者之间有显著的相关性（图3）。
图3. 肿瘤区域、正常脑白质区域和正常脑灰质区域的kbo与AXRBBB之间的相关性分析
该研究发现通过DCE-MRI测量的kbo与通过VEXI测量的AXRBBB是相似的且具有显著相关性，证明了两种方法在测量跨血脑屏障水交换方面一致性和可靠性。
浙江大学博士生王泽君为第一作者、山东齐鲁医院王宝为共同第一作者，浙江大学医学院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心白瑞良教授为通讯作者，山东省立医院刘英超教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心等的资助。
白瑞良，浙江大学医学院教授、邵逸夫医院双聘教授、博士生导师。国家高层次青年人才、国家科技创新2030重点研发计划青年首席科学家、杭州市海外高层次人才。主要从事脑循环功能的磁共振成像技术及临床转化研究，已发表SCI论文40余篇，以第一作者/通讯作者发表在Nature Biomedical Engineering，PNAS，Medical Image Analysis，Neuroimage 等20余篇，申请发明专利10余项，荣获了首届中国生物物理学会生物磁共振分会青年创新奖、国际医学磁共振协会青年会士等学术荣誉。
白瑞良教授研究团队合影
网站链接：https://person.zju.edu.cn/Bai_Lab
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来源 | 白瑞良课题组
编辑 | 史佳鑫
2023年2月18日，浙江大学白瑞良团队与北京天坛医院隋滨滨团队在NeuroImage杂志在线发表了最新研究成果：Vascular-water-exchange MRI (VEXI) enables the detection of subtle AXR alterations in Alzheimer's disease without MRI contrast agent, which may relate to BBB integrity，该文首次检验了白瑞良团队发明的无创血管水交换磁共振成像技术在检测阿尔兹海默症中血脑屏障改变的可行性，有望为神经退行性疾病的检测提供新的生物标记物。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811923000976
血脑屏障是脑微血管内的一种连续内皮膜，能够调节营养物质向大脑的输送，防止神经毒素进入大脑，还具有清除代谢垃圾的功能。越来越多的证据表明，血脑屏障损伤是阿尔兹海默症的一个重要的病理生理过程，也是阿尔兹海默症早期诊断的潜在生物标记物。目前研究使用的神经成像方法，包括正电子断层扫描和核磁共振成像，发现AD患者在部分脑区中血脑屏障通透性的增加。然而这些神经成像方法大部分需要注射外源性造影剂或示踪剂，严重限制了在人群中的广泛应用。因此，开发无创的血脑屏障磁共振检测方法十分关键。血管水交换成像（VEXI）是由白瑞良团队开发的一种基于过滤交换成像（FEXI）的无创评估血脑屏障对水分子渗透率的方法。本研究旨在评估VEXI在检测AD患者中血脑屏障通透性变化的可行性。
图1. VEXI技术原理图
本研究通过定量建模计算跨血脑屏障表观水交换速率（AXR BBB），计算结果显示，与正常对照组相比，AD患者在疾病早期，即轻度认知障碍（MCI）时期，在海马区域具有更高的AXR BBB（图2）。随着疾病的发展，从MCI进展为AD时，海马区域的AXR BBB进一步上升，并且在更多脑区（丘脑和眶额皮层）观察到了这种水分子跨BBB交换速率的上升（图3）。在与临床数据进行相关性分析时发现，尽管这三个脑区中的AXR BBB与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分都呈现出显著的负相关，但是只有在海马中这种相关性在没有AD组数据时仍旧显著（图4）。这表明更差的认知功能与更高的水分子跨BBB交换速率相关，而海马区的AXR BBB具有AD超早期检测的潜力。
图2. VEXI通过计算不同交换时间下的ADC值并结合模型计算出跨血脑屏障表观水交换速率（AXR BBB）。A：海马脑区不同交换时间下的ADC值；B：具有代表性的AXRBBB拟合曲线；C：海马脑区正常对照组和MCI组AXRBBB统计比较结果。
图3. 海马、丘脑和眶额皮层在在疾病发展各个阶段的AXRBBB参数图以及ANOVA统计比较结果
图4 不同脑区的AXR BBB与MoCA评分相关性分析
该研究的结果与先前研究具有较好的一致性，证明了VEXI检测AD患者中血脑屏障的可行性，VEXI是一种潜在的可以大范围推广的无创血脑屏障功能评估方法。
浙江大学博士生张逸凡为第一作者、首都医科大学博士生王越为共同第一作者，浙江大学医学院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心白瑞良教授为通讯作者，北京天坛医院隋滨滨教授、施炯教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心等的资助。
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白瑞良，浙江大学医学院教授、邵逸夫医院双聘教授、博士生导师。国家优青、国家科技创新2030重点研发计划青年首席科学家、浙江省杰出青年、杭州市海外高层次人才。主要从事脑循环功能的磁共振成像技术及临床转化研究，已发表SCI论文40余篇，以第一作者/通讯作者发表在Nature Biomedical Engineering，PNAS，Medical Image Analysis，Neuroimage 等20余篇，申请发明专利10余项，荣获了首届中国生物物理学会生物磁共振分会青年创新奖、国际医学磁共振协会青年会士等学术荣誉。
白瑞良教授研究团队合影
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来源 | 白瑞良课题组
编辑 | 史佳鑫
2023年2月6日，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所Toru教授与Anna Wang Roe教授在J Comp Neurol杂志在线发表封面文章：“Functional topography of pulvinar-visual cortex networks in macaques revealed by INS-fMRI”，首次在介观尺度上在体研究了丘脑枕的功能连接网络。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36740976/
在类人猿大脑中，丘脑枕复合体（pulvinar complex）是多个核团亚区的统称。根据组织化学染色的方法，丘脑枕中主要包括三个分区：中部丘脑枕（PM）、外侧丘脑枕（PL）、后侧丘脑枕（PI）。虽然目前已有大量基于解剖学手段得到的丘脑枕与其他皮层区域的大致连接拓扑样式，但是丘脑枕与经典视觉通路（腹侧流和背侧流）的关系仍然有尚未完全理解的部分。目前，研究人员认为丘脑枕的PL和PI中包含有两个清晰的与视觉地图相关的视网膜拓扑结构，因此本实验中对于应该观察到的连接样式具有明确的预期。本研究的目的是确定INS-fMRI技术具有显示拓扑状功能连接的能力，并进一步揭示该方法在其他研究方向中潜在的优势。
本实验主要展示了在同一个丘脑枕中，通过一系列的刺激位点来揭示丘脑枕不同亚区与视皮层区域的拓扑状连接样式的差异性。在图2示例中，展示了三个位于同一个穿刺通道下，不同刺激深度的刺激位点（如红点所示）。通过对比Gattass等人建立的丘脑枕视觉地图，可以得出每个刺激位点在视觉地图中的位置（图2A-B）。图2C展示了冠状视图下的MRI图像，可见三个刺激位点均在视皮层区域中引起较强的BOLD反应，并且不同刺激位点所引起的聚集性反应处在不同的位置。为更加直观地展示BOLD反应在视皮层的视觉地图中所处的位置，本实验中重构了经摊平处理后的视皮层区域，并将BOLD反应像素投射到该摊平的视皮层上。该方法可以清晰地看到不同刺激位点在视皮层中引起的反应是非常局部并且符合拓扑状分布的（图2D）；通过调整显著性阈值，可以进一步确定不同反应区域的中心位置，并且依然符合拓扑样分布。本实验还关注了更高级的视皮层：MT及其周围区域（MST/FST/V4t），结果发现MT区域与腹侧丘脑枕区域之间具有不同的连接样式，并且上述两个区域之间的拓扑状连接样式与早期视皮层区域的连接样式相一致（图3）。整体来看，当刺激位点稍微移动后，视皮层中的反应也随之发生拓扑状的移动。统计结果表明，PL更倾向与腹侧流的视觉通路连接，而PI则倾向与背侧流的视觉通路连接（图4）。
本文的研究结果表明，INS刺激所引起的功能性连接样式在很大程度上与早期发现的解剖学连接样式是一致的，因此也证明该方法对于研究功能连接环路的可行性。本实验也拓展了对丘脑枕与皮层区域功能连接的认识，更重要的是，也为将来在全脑范围内研究丘脑-皮层的功能连接提供可能性。
图1. 丘脑枕中所有刺激位点的分布情况。本实验中，共在两只恒河猴的两个丘脑枕中的28个不同的位点进行了激光刺激。
图2. 视皮层中BOLD反应示例图。A：通过组织学染色确定刺激位点所处丘脑枕亚区。B：早期Gattass等人构建的丘脑枕视网膜拓扑图，对比图A可知：位点11位于下视野区域，靠近水平子午线的40°偏心角位置；位点12位于下视野区域中10-20°偏心角位置；位点13位于下视野的中央凹区域。C：MRI冠状视角中展示BOLD反应分布情况。D：在重构的摊平的视皮层中展示BOLD反应：位点11引起的反应主要位于外周视野，并靠近水平子午线；位点12引起的反应主要位于10-20°偏心角位置；位点13引起的反应主要位于下视野的中央凹区域。
图3. MT及其周围区域的BOLD反应分布情况
图4. 丘脑枕中不同亚区的刺激在视皮层中所引起反应的统计分析
浙江大学系统神经与认知科学研究所Toru Takahata教授与Anna Wang Roe教授为共同通讯作者；姚松坪与史孙航为共同第一作者，周秋盈，王剑葆，杜潇为共同作者。本研究得到国家重点研发计划项目、国自然基因项目等的支持。
近期，Anna Wang Roe教授和胡嘉明特聘研究员团队在《eLife》杂志在线发表题为“Spatial frequency representation in V2 and V4 of Macaque monkey”的最新研究成果。该研究利用内源信号光学成像记录了猕猴视皮层V2和V4区在不同空间频率视觉刺激下的活动，揭示了皮层空间中空间频率表征与视网膜拓扑映射、方位表征、颜色表征等的联系，推进了我们对灵长类动物大脑功能结构的理解。
原文链接：https://elifesciences.org/articles/81794
视觉场景中物体的疏密以空间频率（spatial frequency），即每度视场中明暗交替光栅的周期数来表示。空间频率是一个重要的视觉参数，关乎形状、纹理和运动等视觉认知。然而，关于灵长类动物纹外皮层如何编码空间频率，仍有许多问题没有解决。以前的研究表明，视觉皮层内的空间频率偏好总体呈现由中心视野向外周视野逐渐降低的趋势。在功能柱尺度上，V1的低空间频率功能柱与颜色功能柱倾向占据相同的皮层空间，高空间频率功能柱与方位功能柱的变化梯度呈正交分布。但是在纹外皮层（如V2和V4区），尚无证据表明空间频率偏好与其他视觉信息选择性之间存在特定的联系。
基于以上背景，研究团队提出以下猜想，与V1中的结果类似，在V2和V4中，空间频率信息的表征与离心度、颜色、方位等信息的表征在空间位置上存在较明确的关系，即在局部皮层区域中形成一个能编码空间频率、颜色、方位信息的“超柱”结构，并确保了视觉信息的高效整合（如图1所示）。
图1. 猜想的视觉皮层超柱结构示意图。 A. 皮层对空间频率的整体偏好随离心度减小（外周视野到中心视野）而逐渐增大。B. 在一个局部皮层区域内，空间频率、颜色、方位三种视觉属性在皮层上的空间表征关系。
为了验证以上猜想，研究团队通过内源信号光学成像（ISOI），记录了麻醉猕猴看不同空间频率的黑-白和红-绿全屏正弦光栅视觉刺激（如图2所示）时，V1、V2和V4区的皮层活动，发现了以下结果。
图2. 实验视觉刺激与成像位置示意图。A.视觉刺激，上下两行分别为不同空间频率的黑白刺激和红绿刺激。B.成像区域示意图（橘色区域为成像区域）。C, D.成像皮层相应的感受野位置示意图。
首先研究团队通过计算，绘制了皮层的空间频率偏好图（如图3所示）。大部分V1区偏好高空间频率，而大部分V4区倾向于偏好低空间频率。从V1到V2，再到V4，皮层偏好的空间频率逐渐降低，与之前文献中的发现一致。
图3. 皮层的空间频率偏好图。结果分别来自两只动物（A-D，动物1； E-H，动物2）。A,E.皮层表面血管图。B,F. 空间频率偏好图。C,G. 各脑区中不同频率偏好所占区域比例的分布图。D,H.各脑区平均最优空间频率比较。
研究采用的大视场成像（1.5cm以上）能够捕捉到高度结构化的功能图，并揭示这些功能图在不同空间频率条件下的变化。
研究团队比较了不同空间频率刺激所激活的方位、颜色功能图（如图4所示），结果显示无论是方位还是颜色功能图，随着视觉刺激中空间频率的增加，激活区域逐渐从外周视野对应的皮层区域向中心视野对应的皮层区域移动（如图4C-E所示）。定量分析的结果显示，中心视野对应的皮层区域其在高空间频率信息的处理过程中占据主导地位，而外周视野对应的皮层区域在低空间频率信息的处理过程中占主导（如图5所示）。值得一提的是，V4的中心视野区域对不同空间频率的视觉刺激均表现出较强反应。这一结果暗示了V4中心视野较强的视觉信息处理能力。此外，成像结果显示，如果仅测试个别空间频率，将无法获得完整的皮层功能图（参见图4A, B与C, D），无法准确地描述皮层中各性质的空间位置表征特性。
图4. 不同空间频率刺激所获得的V4功能图。A, B. 分别由D、E中各空间频率的激活区域叠加产生的总方位、颜色功能图。A. 方位功能图。B. 颜色功能图。C. 不同刺激条件下的皮层活动中心位置比较。 D, E. 左列分别为方位、颜色功能图，右列为对应的激活区域（双尾t检验，p<0.01）。F, G. 沿M-L方向，不同位置处所激活的功能柱在各空间频率刺激下的面积百分比。
图5. 中心视野与外周视野皮层区域中，颜色、方位功能柱激活面积百分比随空间频率的变化。A. 中心视野及外周视野对应皮层区域示意图。B,C.两区域中激活的不同功能柱（颜色功能柱：橘色线条；方位功能柱：蓝色线条）区域占该空间频率下V4全部激活功能柱区域的比例变化。颜色功能柱的数据来自3个半脑的4次实验；方位功能柱的数据来自5个半脑的7次实验。
在获得了同一区域的功能图后，就有可能不同视觉信息属性表征之间的空间关系。如图6所示，研究团队分析了皮层中方位图中的方位变化梯度与空间频率图中的频率变化梯度之间的关系。结果显示，在V2和V4中的方位选择性区域内(如图6B, F, J, N中的白色区域)，方位和空间频率属性的梯度线夹角以大角度（60°-90°）为主（倾向正交，如图6D-O所示）；而在非方位选择性区域内（见图6P-U），则不存在这一现象（如图6P-U所示）。
图6. V4、V2的方位功能图与空间频率功能图的关系。A. 方位偏好图，不同的颜色代表不同的方位偏好。B. 方位选择强度图，灰度代表归一化方位选择性强度，0：无方位选择性；1：仅对特定方位响应，强方位选择性。C. A和B的综合结果，方位选择性偏好图，青色框为分析的示例区域：一个V2区域（D-G），两个V4区域（H-K和L-O），两个非方位选择性V4区域（虚线框，P-R和S-U，作为参照）。D, H, L, Q, T. 等空间频率梯度线（红线）和等方位梯度线（蓝线）。E, I, M, P, S.对应的方位选择性偏好图。F, J, N. 皮层中方位选择性较强的区域（白色区域），归一化方位选择性强度在0.5以上。G, K, O, R, U. 所选区域方位与空间频率梯度间夹角分布，虚线表示随机角度分布的预期值（11.1%）。V. 夹角分布比较，分别为方位选择性区域（n=15）的0-30°，30-60°，60-90°组，及非方位选择性区域（n=6）的60-90°组。
研究团队也分析了空间频率功能柱与颜色功能柱之间的关系。结果显示在V2和V4区中，颜色功能柱更倾向于在空间位置上与低空间频率功能柱绑定。此外，成像结果还显示，在V2中沿着V1-V2边界的方向上，存在空间频率偏好的周期性波动，这种波动形式与颜色选择性在V2中的波动类似，但两类波动间存在一定的相位差异（如图7所示）。
图7. 颜色功能柱与低空间频率功能柱在空间位置上关系紧密（A-D: V4; E-M: V2）。A,F.空间频率功能图，黑色区域偏好高空间频率，白色区域偏好低空间频率。B,C.V4低、高空间频率功能柱（灰色半透明区域）与颜色功能柱（橙色半透明区域）位置比较。D.V4颜色功能柱中低、高空间频率选择性区域所占比例统计结果。E,G,H.颜色功能图。G,H为E中黄蓝两方框区域的放大结果。F,I,J.对应的空间频率功能图（F）及偏好图（I,J）。K,L. V2颜色选择性与空间频率偏好沿着V1/V2边界方向的变化比较。M.V2中颜色选择性与空间频率偏好的周期性波动示意图。
综上所述，研究团队通过视觉皮层大视场内源信号光学成像，研究了V2和V4区中空间频率信息与离心度、方位、颜色信息在皮层空间位置上的表征关系。结果证明：(1) 与V1类似，V2和V4区对空间频率的编码随离心率减少，逐渐由低空间频率向高空间频率转变。但V4中心视野对应区域具有广泛的空间频率响应，具有处理复杂多变图像信息的能力。(2) 空间频率与方位信息梯度正交。与已知的V1结果类似，在V2和V4中，方位和空间频率信息梯度倾向于相互正交，使得在有限的皮层空间内，能够表征较完整的信息组合。(3)与V1类似，在 V4和V2中，颜色功能柱与低空间频率功能柱联系紧密。因此，自V1到V4，视皮层采用了较为保守的结构形式，来表征空间频率、形状（朝向）、颜色等信息。所得结果，进一步推进了我们对于灵长类动物视皮层结构和功能的认识。
浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所/医学院附属第二医院/脑科学与脑医学系Anna Wang Roe教授、胡嘉明特聘研究员与Kenneth E. Schriver副教授为本文共同通讯作者；博士研究生章颖为第一作者。本研究受到了中国脑计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等的资助。实验室长期招聘对系统神经科学研究领域有浓厚兴趣的博士后、研究生。如有意向，请将个人简历发送至以下邮箱：hujiaming@zju.edu.cn。
2022年12月21日，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所/医学院附属第二医院赖欣怡教授团队，联合医学院附属第二医院张宝荣教授团队和医学院附属邵逸夫医院吕文主任医师团队，在Nature合作期刊npj Parkinson’s Disease杂志上发表了最新研究成果“Diffusion along perivascular spaces as marker for impairment of glymphatic system in Parkinson’s disease”，揭示帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者的脑类淋巴系统功能受损，且受损程度随着疾病病程进展增加，为脑内淋巴系统在PD发生的病理生理机制提供了新的证据，对PD的病程评估提供重要的参考依据。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41531-022-00437-1
脑类淋巴系统是大脑中的排毒系统，通过组织间隙与血管周间隙（perivascular space, PVS）之间的液体交换，清除脑内代谢废物及毒素。研究表明脑类淋巴系统帮助清除与神经退行性疾病相关的神经毒性蛋白（如阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白、PD相关的α-突触核蛋白）。脑类淋巴系统清除功能受损，可能导致并加重病理性α-突触核蛋白的沉积，从而对多巴胺能神经元产生损伤，诱发或加剧PD的症状。因此，评估淋巴系统的整体功能可进一步阐明PD的病理生理机制，有助于寻求可能的治疗目标和治疗策略。
早期脑类淋巴系统的研究多集中在动物模型上，受限于安全性及技术可行性，用于评估人体脑类淋巴系统功能的指标相对缺乏。目前神经成像技术的快速发展，为在体脑类淋巴系统检测提供了安全无创的研究手段。血管周间隙扩散张量成像（diffusion tensor image along the perivascular space, DTI-ALPS）是一种可用于无创评估脑类淋巴系统功能的方法，通过测算PVS内水分子的扩散，间接反映脑类淋巴系统的功能改变。同时，可通过计算相关脑区的PVS负荷评估脑内类淋巴系统的结构改变。近年来发展起来的高磁场强度7.0T MRI能获取高分辨率与高信噪比图像，从而获取更精准的信息。赖欣怡课题组通过超高场强7T MRI技术研究PD患者脑类淋巴系统功能及结构的改变，探究脑类淋巴系统损伤与PD临床症状的相关性，阐述脑类淋巴系统受损是否与PD发生发展相关。
首先，课题组采集T2加权磁共振成像（T2WI）数据，分别对左右侧半球基底节区的PVS负荷的数量及体积进行定量，获得PVS负荷评估指标。随后利用多波段回波平面弥散加权成像，分别进行左右脑侧脑室旁的DTI-ALPS指标的计算。研究发现，与健康对照相比，PD组在疾病早期时，左侧大脑半球的DTI-ALPS指数显着降低；在疾病中晚期时，双侧大脑半球的DTI-ALPS指数均显着降低。与临床数据进行关联分析时发现，右侧大脑半球的DTI-ALPS指数与UPDRS-III及UPDRS总分负相关；左侧大脑半球的DTI-ALPS指数与疾病病程及LEDD负相关。同时针对PVS负荷指标，课题组发现与健康对照相比，PD患者的右侧基底节区PVS数量及体积均显着升高。同时对两个指标进行关联分析，发现右侧大脑半球的DTI-ALPS指数与同侧的PVS数量及体积呈显着负相关。
根据研究结果推断，PD的DTI-ALPS指数下降所反映的脑类淋巴系统功能改变可能具有偏侧性特征，起始于左半球并随着疾病的发展逐渐累及右半球。且DTI-ALPS指数的降低与PVS负荷的增加相关，表明这两个指标可以互相补充，分别从功能和结构的角度反映脑类淋巴系统的损伤情况。可见，这两个脑类淋巴系统的MRI评估有望成为评估PD病程进展的影像学标志物。
浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所博士后沈婷及浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科岳玉梅医生为共同第一作者，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所赖欣怡教授、浙江大学医学院附属第二医院张宝荣教授及浙江大学医学院附属邵逸夫医院吕文教授为共同通讯作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、浙江省科技计划项目、中央高校基本科研业务费专项资金资助、之江实验室等的资助。
图：赖欣怡教授研究团队成员合影
（从左到右：谭晓君，徐玉，渠博艺，沈婷，赖欣怡，岳玉梅，余晓，何婷婷，王海铭）
Zaraza D*, Chernov MM*,Yang Y, Rogers JA, Roe AW**, Friedman RM**(2022) Head mounted optical imaging and stimulation system for use in behaving primates. Cell Reports Methods.
Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266723752200248X
目前，非人灵长类动物研究的一个热点新方向是研究自然行为过程中的大脑活动。在视觉研究中，传统方法采用头部约束、非自然或固定的注视行为和隐蔽的注意范式。现在，随着新技术和更好的计算方法的出现，克服这些挑战变得可行。这项研究以相对较低的成本，在非人类灵长类动物中通过使用微型化组件、无线技术和与现有大脑窗口的可适应接口朝着这一方向迈进了一步。为了开发一种无线方法来诱导非人灵长类动物的视觉感知的变化，我们开发了一种用于皮层活动神经调控的无线光遗传刺激器。该系统还与一个配备了微型摄像机的头部光成像系统相结合，用于监测光遗传神经调控过程中视觉皮层活动的功能性特定变化。该系统目前用于研究猴子坐在灵长类动物椅子上的大脑活动，并为研究自然外观行为背后的神经回路迈出了重要的一步。
在这里，我们描述了一种用于灵长类动物的、易于连接到颅内腔室的光学成像和刺激设备。它由价格合理的商用或3D打印组件组成：单色相机、小型标准镜头、由感应线圈驱动的无线µLED刺激器和用于照明的LED阵列。我们表明，在揭示清醒猕猴在灵长类动物椅子上或麻醉下的视觉皮层功能组织方面，该设备的内在成像性能与标准台式系统相当。成像揭示了无线聚焦光遗传刺激对特定功能域的神经调控作用。通过提供1-2厘米的视野，比之前在非头部约束灵长类动物中使用的视野大100倍，我们的设备证明了广角光学成像和光遗传刺激在未来非人灵长类动物行为学研究中的可行性。
图、仪器和方法说明：左侧描绘了（1）头戴式微型光学成像CCD相机（尺寸3cm）。（2）带有红色和绿色照明的微型LED。（3）适配器套环（灰色）用于安装在（4）固定在颅骨上的光学腔室（黑色）上的。（5）可插入到腔室中的可移动无线刺激器，以及（6）保护大脑皮层的人造硬脑膜帽。红色圆圈代表猴头腔室，位于猴大脑视觉区域V1、V2和V4的2cm区域上。右上角是相机在窗口中看到的内容（红色大圆圈）。左边的视图显示了一个方位图，显示了V1中的方位域、V2中的方位条纹和V4中的方位带。实线是月状沟，虚线是V1和V2的边界。右侧视图显示了将病毒载体AAV注射到选定位置后，通道视紫红质的病毒表达。还描述了通过无线刺激器的蓝光进行的光遗传激活，该刺激器由位于头部上方的感应线圈供电（由右上方的弯曲蓝色线表示）。右下示意图描绘了单个功能域的无线光遗传刺激（例如：方向、颜色、运动和视差域，均由彩色圆盘表示）。一个功能域的激活反过来又激活了V2和V1中其他相连接的功能域（cf. Hu et al 2022 Curr Biol 32:2797-2809.e3）。我们展示的该方法实现了局部中尺度皮层回路的神经调控（通过刺激期间激活网络的微型摄像机成像），旨在实现自由行为猴的同步行为调控。
