事件

       2021817日,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所王朗团队在Cerebral Cortex杂志在线发表了最新研究成果“Homeostatic regulation of astrocytes by visual experience in the developing primary visual cortex”,揭示了出生后发育阶段初级视皮层primary visual cortex, V1星形胶质细胞受到不同模式视觉经验的调控,并在视觉经验长期缺失时表现出稳态可塑性。

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  在出生后发育早期,大脑皮层神经环路的结构和功能严重依赖于感觉经验的调控。以往的研究主要关注神经元可塑性在其中的作用和机制。作为皮层神经环路的另一个重要成员,星形胶质细胞不仅数量远远超过神经元,在形态结构上也与神经元胞体和突触密切接触。有大量研究表明,星形胶质细胞可以调控神经元的兴奋性以及突触传递,从而进一步调控神经元可塑性。然而,尚不清楚大脑皮层中的星形胶质细胞自身是否同样具有依赖于感觉经验的可塑性

  王朗课题组使用多种视觉经验调控模式和特异性抗体标记系统研究出生后早期发育阶段V1II-III层(layer 2/3, L2/3星形胶质细胞的表达类型生理特性。研究结果表明,同样在视觉发育关键期对小鼠进行短暂的视觉经验调控,双眼视觉剥夺比单眼视觉剥夺对星形胶质细胞的影响更大,主要体现在反应性星形胶质细胞数量以及百分比显著降低

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1. 在关键期进行短期的双眼视觉剥夺(DE)降低了V1 L2/3反应性星形胶质细胞的数量和百分比

更加有趣的是,长达四周的长期视觉经验剥夺虽然显著降低了反应性星形胶质细胞的数量,显著增加相邻星形胶质细胞之间缝隙连接的耦合强度当重新给与光照时增加的缝隙连接强度可部分恢复。这一结果说明,星形胶质细胞自身可被长期视觉经验改变所调控,并产生类似于神经元的稳态可塑性。值得注意的是,因为星形胶质细胞的这种稳态调节只在视觉经验发生长期变化时才表现出来,因此具有缓慢发生的特点。

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2. 出生后四周暗培养DR显著增加V1 L2/3星形胶质细胞之间缝隙连接的耦合强度

在寻找视觉经验引起星形胶质细胞之间缝隙连接强度变化的机制时,王朗团队发现长时程双眼视觉剥夺后,V1L2/3锥体神经元的兴奋性增加。用药理遗传学方法降低锥体神经元兴奋性可以有效抑制四周暗培养后星形胶质细胞缝隙连接耦合强度的增加,进一步证实视觉经验介导的神经元兴奋性的改变是引起星形胶质细胞缝隙连接强度变化的原因。

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3. 降低神经元兴奋性可以阻断长期暗培养后星形胶质细胞之间缝隙连接耦合强度的增加

综上所述,该研究为大脑皮层中的星形胶质细胞在出生后早期发育阶段也具有经验依赖的可塑性提供了直接证据。该研究表明星形胶质细胞不仅仅只是大脑神经环路中的支持者,同时是参与塑造神经环路的建设者从而在出生后大脑皮层神经环路的精细化调控发挥重要作用。

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4. 工作总结图:出生后发育阶段V1星形胶质细胞成熟和视觉经验依赖的可塑性

  论文通讯作者为浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所王朗副教授,博士生王梁梁和助理许丹为该论文共同第一作者。本研究得到科技部重点项目、国家自然科学基金、以及浙江省自然科学基金项目的资助。

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原文链接:https://doi.org/10.1093/cercor/bhab259


2021-08-20 READ MORE

2021 7 27日,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所赖欣怡教授团队联合医学院附属邵逸夫医院吕文主任医师团队,在Aging杂志上发表了最新研究成果“Normal-sized Basal Ganglia Perivascular Space related to Motor Phenotype in Parkinson Freezers”,揭示了血管周间隙负荷改变与帕金森病冻结步态的发展、首发运动症状类型有关,为血管周间隙在帕金森病中冻结步态的发生机制提供了新的证据,对帕金森病疾病分型及进展预测的影像标记物筛选提供了重要的参考依据。


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脑内血管周间隙 (PVS)是包绕在进出脑实质的小穿支动脉及静脉周围的间隙,属于脑内淋巴系统的一部分,参与清除脑内堆积的代谢产物及毒素等。研究发现基底节区的血管周间隙改变与帕金森病的运动症状及认知功能改变有关。然而在帕金森病冻结步态患者中,血管周间隙与首发运动症状的相关性尚不清楚。

 

此外,受限于临床磁共振的影像分辨率,早期研究主要关注显著扩大的PVS结构,正常结构的PVS (nPVS) 因尺寸过小未能显示,其临床意义及病理生理机制尚不明确。赖欣怡课题组及吕文课题组重点关注这些既往被认为正常PVS结构,通过超高场强7T MRI技术提高PVS的检测率,探究基底节区、丘脑、中脑、半卵圆中心nPVS负荷与PD冻结步态首发症状及其他临床症状的相关性。

 

    课题组采集T2加权磁共振成像 (T2WI)数据,图证实在同样的分辨率水平下,7T MRI可提供更高的SNR,提高nPVS的检测率。随后,在T2WI图像上分别对左右侧半球基底节区、丘脑、中脑、半卵圆中心的nPVS负荷的计数进行定量 (2),获得nPVS负荷评估指标。研究发现在以非震颤为首发运动症状的PD冻结步态患者中,nPVS在基底节区的数量显著高于其他组 (以震颤为首发运动症状的PD冻结组,PD非冻结组,健康对照组),且与震颤评分、药物剂量等相关 (3),在其他三个区域中nPVS负荷无显著差异。本研究表明,基底节区nPVS负荷可能是提示PD步态障碍症状进展为冻结步态的影像标志物。

 

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1. 7T3T MRI血管周间隙检测率比较;在同一被试中在7T3T MRI扫描仪中接受T2加权磁共振成像(T2WI)。半卵圆中心PVS(红色);基底节区PVS (黄色)及丘脑PVS(蓝色);中脑PVS(绿色)。


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2.血管周间隙负荷在帕金森病患者和健康被试中的分布情况。(A)基底节区(B)半卵圆中心(C)中脑(D)丘脑。none/mild = 0/1, moderate = 2,frequent/severe = 3/4


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3.基底节区血管周间隙负荷与帕金森病冻结步态患者临床量表的相关性分析。Tremor score:震颤评分;LEDD:每日左旋多巴等效剂量; r:相关系数)


综上所述,课题组的研究提示基底节区“正常”血管周间隙可能在帕金森病患者冻结步态的进展中起一定作用,且血管周间隙负荷大小与帕金森病患者是否以震颤为首发运动症状相关。同时,研究进一步证实高场强7T MRI能显着提高基底节区“正常”血管周间隙的检出率,基底节区nPVS可能是提示PD步态障碍症状进展为冻结步态的影像标志物。

 

浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科吕文主任为该论文的第一作者,浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科岳玉梅医生为共同第一作者,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所赖欣怡教授为通讯作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省科技项目、浙江省中医药管理局项目、浙江省教育项目、之江实验室等的资助。


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赖欣怡教授研究团队成员合影(从左到右:谭晓君,徐玉,渠博艺,沈婷,赖欣怡,岳玉梅,余晓,何婷婷,王海铭)


论文链接:https://www.aging-us.com/article/203343/text


2021-07-30 READ MORE

2021 68日,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所/医学院附属第二医院赖欣怡教授团队,联合医学院附属第二医院王爽教授团队,在Therapeutic Advances in Neurological Disorders杂志上发表了最新研究成果“7T MRI with post-processing for the presurgical evaluation of pharmacoresistant focal epilepsy”。该研究应用7T磁共振和后处理技术,提高了难治性癫痫中隐匿性致痫灶的检出率,为常规3T磁共振下未能发现病灶的无灶性癫痫患者带来了福音。 1.1.png


癫痫是常见的神经科疾病,俗称羊癫疯。约30%的癫痫患者药物治疗效果不佳,症状反复发作严重影响患者生活。药物难治性癫痫的治疗是神经内外科医生面临的共同挑战,手术切除病灶是难治性癫痫患者最理想的治疗方式,治愈率高达70-80%

手术切除治疗癫痫的关键在于准确定位致痫灶。在最近20年中,包括磁共振在内的多模态影像评估和长程视频脑电监测的应用已经显著提高了局灶性癫痫中致痫灶的检出率,但仍有相当一部分患者在经过详细术前评估后未能发现致痫灶。这类患者被称为无灶性癫痫,难以通过手术切除得到根治。

局灶性皮质发育不良(FCD)是无灶性癫痫最常见的病因。FCD是一小部分神经细胞发育异常而形成的病灶。FCD病灶隐匿于正常的大脑皮层中,极易在磁共振阅片中被遗漏。磁共振后处理技术(MAP)是为了提高FCD在磁共振中的检出率而开发的定量分析技术,通过患者与正常模板数据库的对比,凸显出异常的FCD皮层,使得FCD易于被识别。

本研究招募了35例经过术前多学科评估的难治性局灶性癫痫患者,其中11例在3T磁共振下存在可疑病灶,243T磁共振结果阴性。7T磁共振扫描采用双磁化准备快速采集梯度回波(MP2RAGE)序列,T2加权磁共振成像(T2WI)和液体衰减反转恢复序列(FLAIR)序列。同时,本研究招募了30例健康志愿者作为对照组,用于患者MR2RAGE序列的后处理定量分析。

在具有可疑病灶的患者中,9例患者的病灶在7T磁共振中得到证实,2例患者的病灶被排除(图1)。7T磁共振评估结果改善了这部分患者的手术方案,使一部分患者的病灶可以直接切除,避免了进一步颅内电极评估的费用。

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1. 上图患者的3T磁共振可疑病灶(AB)在PET中表现为正常糖代谢(C),在7T中病灶表现为皮质增厚,灰白质交界不清(D),后处理分析Z值明显增高,高度提示FCD。下图患者的可疑病灶(A)在3T磁共振后处理中呈阳性(B),伴低代谢(C);但7T磁共振发现此处灰白质交界清晰(D,E),提示3T磁共振中的可疑病灶为假阳性可能。

 

243T磁共振阴性的患者中,4例在7T磁共振中发现了病灶。7T磁共振结果使这些患者获得了手术治疗的机会,指导了病灶的准确切除。经手术后病理证实这4例患者的病灶均为FCD

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2. 一例经7T磁共振发现病灶的患者。患者的3T磁共振(A),后处理(B),T2CFLAIRD)及PETE)未能提示病灶。经7T磁共振(F)尤其是后处理分析(G)后,病灶被成功识别。该微小病灶在7T T2H)和FLAIRI)序列上难以识别。J为放大的3T7T MP2RAGE序列图像。

 

通过磁共振图像与手术标本对比,7T磁共振和后处理分析可以清晰显示微小FCD病灶的异常灰白质交界不清(图3)。

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3. 一例FCD患者,7T磁共振MR2RAGE序列显示额下沟灰白质模糊(A,B),后处理分析呈阳性(C)。术后标本证实该处脑沟灰白质交界不清(D),镜下可见异常神经元和气球样细胞(E),提示FCD IIb型。

 

针对本研究中11例经病理证实的FCD II型患者,我们回顾性分析了3T7T磁共振序列。我们发现灰白质交界不清和皮层增厚是这些病灶的主要特点。对比分析后发现这些异常征象在7T MR2RAGE序列和后处理分析中阳性率最高(图4)。

此外,我们对这些病例的T1序列和后处理分析的junction map进行了定量分析。我们发现7T MP2RAGE序列比传统的3T T1序列具有更好的灰白质对比度,7T junction map在检测FCD时具有更广泛的阳性区域和更显著的Z值,提示7T MR2RAGE序列能够更清晰显示FCD的异常灰白质交界模糊,并更准确体现FCD的范围(图5)。

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4. 不同场强下各序列对比,7T T1序列(MP2RAGE)在所有11例病灶中均可显示灰白质交界模糊(Blurred G/W boundary,其余序列均不能显示所有病例的异常征象(A)。7T T1序列比3T T1序列更清晰地显示了灰白质交界不清和皮层增厚(B)。磁共振后处理分析中,7T junction map检出了10FCD病灶,阳性率最高。

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5. 7T3T磁共振及后处理定量对比。T1像自动分割灰白质(A),手动描绘FCD病灶的灰质和皮层下白质(B),提取后处理junction map中的阳性区域(C)。7T MR2RAGE3T T1序列具有更高的灰白质对比度(D),在FCD病灶中,7T的灰白质对比度仍然更高,但校正全脑灰白质对比度后,7TFCD的灰白质对比度下降更加明显。在后处理分析的junction map中,7T的阳性区域体积更大(G),Z值更高(H),同时假阳性区域减少(I)。

 

综上所述,7T磁共振评估,尤其是7T MP2RAGE序列和后处理分析,可以提高局灶性癫痫中微小致痫灶的检出率,优化难治性癫痫患者的手术策略,指导病灶的准确切除,提高患者手术预后。7T磁共振评估在未来的难治性癫痫手术评估中将产生重要作用。

 

浙江大学医学院附属第二医院神经内科博士生陈聪为该论文的第一作者,浙江大学系统神经与认知科学研究所博士生/现附属第二医院神经内科博士后谢娟娟为第二作者,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所赖欣怡教授和浙江大学医学院附属第二医院王爽教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、浙江省科技计划项目等的资助。

6.png图:赖欣怡教授研究团队成员合影(从左到右:谭晓君,徐玉,渠博艺,沈婷,赖欣怡,岳玉梅,余晓,何婷婷,王海铭)

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浙二医院癫痫中心团队合影

 

论文链接:

https://doi.org/10.1177/17562864211021181

2021-07-23 READ MORE

灵长类动物的视觉皮层中包含多种柱状/模块状的结构,通常认为这些结构有助于高效处理信息的整合。早在上世纪80年代,人们首次通过细胞色素氧化酶(CO)染色的方法,在初级视皮层(V1)中和次级视皮层(V2)中发现斑块(blob)或条纹状(stripe)结构(图1)。随后,研究人员发现这些斑块或条纹状结构参与处理不同的视觉信息,例如,在V1斑块和在V2细条纹中的神经元主要参与编码颜色信息,而V1斑块间隙和V2粗条纹以及浅条纹中的神经元则处理更多精细信息,包括形状,深度和运动识别等(图2)。

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图1:猕猴视皮层的CO染色结果。清楚地展示出了V1的斑块和V2的条纹。(Sincich and Horton, 2005, Ann Rev Neuroanat,已编辑)

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图2:视觉输入示意图。(Principles of Neural Sciences, 5th edition)

CO染色是目前很常见的一种染色方式,但是人们仍不清楚为何CO染色可以展现出这些功能域。CO染色主要反映神经元中线粒体的代谢活动,比如在单眼剥夺相关实验中,CO的反应活性呈现出规律的减弱现象,因此先前的研究普遍认为CO活性是和神经元的活动息息相关的,并由此得出结论,在CO染色富集的区域(如V1中的斑块,V2中的粗、细条纹)中的神经元会比周围的神经元更活跃。然而我们曾提出过质疑,因为在那些CO染色富集的区域,活动依赖型基因的表达水平并没有显著高于周围区域。因此我们提出猜想,CO染色代表着丘脑-皮层传递的轴突末梢或直接接收丘脑投射的树突(图3)。

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图3:不同理论认为的CO染色的结果。早期人们认为你CO染色代表着皮层神经元的发放活性(A);然而我们的结果表明CO染色代表着丘脑-皮层投射末梢的分布(B)或者直接接收丘脑输入的皮层神经元的树突(C)。(Takahata, 2016, Front in Neuroanat)


为验证以上猜想,我们选取了一种轴突末梢的标志性蛋白:囊泡谷氨酸转运体(型)(VGLUT2),该蛋白的mRNA在丘脑中有很高的表达量,并且其蛋白产物会被运输至皮层的轴突末梢中,因此皮层中VGLUT2的免疫组化反应可代表丘脑-皮层输入的投射末梢。在本研究中,我们系统性地比较了松鼠猴视觉皮层中CO染色和VGLUT2免疫组化的反应结果,发现在各个层面,两种染色的结果都具有高度的相似性,包括V13Bβ层的蜂窝状结构(在Brodmann的分区中,该结构在第4A层),第4层(Brodmann分区的第4C层),以及V1的斑块和V2的条纹(图4)。以上结果能够支持我们的猜想,即灵长类动物视皮层中CO染色展示出的亚结构代表着丘脑-皮层投射的末梢,因此V1的斑块或V2的条纹极有可能是分别接收来自外侧膝状体(LGN)或丘脑枕(Pulvinar)不同投射的亚结构。

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图4:本研究中证明松鼠猴视皮层中CO染色和VGLUT2免疫组化具有高度相似性。尤其在V1斑块(左)和V2条纹中(右)非常清晰。

早期的一些研究认为丘脑-皮层的投射能够极强地激活皮层,从而导致皮层神经元呈现出较强的CO 活性。但是基于我们的研究,我们将早期的研究结论稍作修改,即较强的CO活性依然存在于丘脑-皮层投射的末梢中,或在皮层神经元中直接接收丘脑投射的树突中。此结论的修改并非微不足道,比如,此结论表明V1斑块和V2粗、细条纹中的神经元并不一定比斑块间隙或条纹间隙的神经元要更加活跃。早期的研究认为V1斑块中的神经元比斑块间隙的神经元更活跃,从而推测出斑块中的神经元不具有方向选择性,而是对所有的方向都反应,但是根据我们的理论,这一说法是不正确的,近期也有一些其他的研究表明V1斑块中的神经元具有一定的方向选择性,这一结论与我们的理论是一致的;此外,在单眼剥夺处理后,CO染色只展示出V1中第4层的眼优势柱和2/3CO斑块的缩小,在一定程度上表明彼此分离的眼优势柱结构仅存在于以上几个区域,但事实上,眼优势柱在其他层也有广泛的分布。由此可见,如果仅仅将CO染色的结果认为是皮层神经元的发放活动,其结果可能会导致错误的结论。除此之外,我们的研究结果表明丘脑-皮层投射的末梢与皮层功能柱的起源存在较强的关联。

本文通讯作者是浙大系统神经所Toru Takahata教授,博士生姚松坪为论文第一作者,周秋盈,李水煜为共同作者。本文于2021年2月发表于Frontiers in neuroanatomy.

论文链接https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnana.2021.629473/full

2021-04-28 READ MORE

2021年2月5日,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所/医学院附属第二医院赖欣怡教授团队,联合医学院附属第二医院张宝荣教授团队和医学院附属邵逸夫医院吕文主任医师团队,在Nature合作期刊npj Parkinson's disease杂志上发表了最新研究成果“The role of brain perivascular space burden in early-stage Parkinson’s disease”,揭示早期帕金森氏病的血管周间隙负荷加重及白质微结构改变,为血管周间隙在帕金森氏病中的病理生理机制提供了新的证据,对帕金森氏病的病程评估及治疗剂量预测提供重要的参考依据


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脑内血管周间隙(PVS)是包绕在进出脑实质的小穿支动脉及静脉周围的间隙,属于脑类淋巴系统的一部分,参与清除脑内的堆积的代谢产物及毒素等。研究表明PVS负荷的加重与帕金森氏病(PD)等神经系统疾病存在相关性。研究假设认为PVS清除功能下降,可能导致并加重病理性α-syn蛋白的沉积,从而对多巴胺能神经产生损伤。因此,PVS的研究对加深PD致病机制的理解、寻找新的生物标志物至关重要。

但早期研究多关注显著扩大的PVS结构,而直径小于3 mm的PVS被认为是正常结构。鉴于受到既往磁共振成像(MRI)技术分辨率及信噪比(SNR)的限制,直径较小的PVS未能显示,其临床意义及病理生理机制尚不明确。赖欣怡课题组重点关注这些既往被认为“正常”的PVS结构,通过超高场强7T MRI技术提高PVS的检测率,探究PVS负荷与PD临床症状的相关性,阐述PVS负荷与邻近白质纤维束微结构改变的关系,以探究PVS结构改变对周围组织的影响。

首先,课题组采用双磁化准备快速采集梯度回波(MP2RAGE)序列对豆纹动脉及其伴行的PVS进行可视化(图1c),并采集T2加权磁共振成像(T2WI)数据,图1a证实在同样的分辨率水平下,7T MRI可提供更高的SNR,提高PVS的检测率。随后,在T2WI图像上分别对左右侧半球基底节区及中脑的PVS负荷的计数及体积进行定量(图1b),获得PVS负荷评估指标。研究发现早期PD患者基底节和中脑内,小的血管周围间隙(< 3 mm)负荷已出现明显的增高(图2),且与运动症状、药物剂量等相关(图3)。进一步表明,PVS可能是PD潜在的影像标志物,并与临床表征高度关联。


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图1. (a)7T和3T MRI 血管周间隙检测率比较;(b)T2加权磁共振图像分别对基底节和中脑的血管周间隙进行定量;(c)MP2RAGE图像对豆纹动脉及其伴行血管周间隙的可视化。


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图2. 血管周间隙负荷在帕金森氏病患者和健康被试的分布情况。(a)PVS计数;(b)PVS体积。缩写:BGR,右侧基底节;BGL,左侧基底节;MidR,右侧中脑;MidL,左侧中脑。*表示p < 0.05。


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图3. 血管周间隙负荷与帕金森氏病患者临床量表的相关性分析。缩写:MDS-UPDRS,运动障碍协会统一的PD评定量表;LEDD,每日左旋多巴等效剂量;pcc,偏相关系数。*表示pcc < 0.05,**表示pcc < 0.01。

 

此外,从弥散加权成像数据中提取白质纤维微结构的评价指标,包括基底节区、中脑内部和邻近的核团及白质纤维束的各向异性分数(FA),平均弥散率(MD)参数,以及经过相关核团的白质纤维束数目。研究发现基底节区PVS负荷参数与苍白球、内囊前肢、内囊后肢、外囊的MD值正相关;中脑的PVS负荷参数与黑质的FA值负相关,MD值正相关(图4)。同时,计算PD患者左右侧半球中脑PVS参数的差值与通过左右侧半球黑质的白质纤维束数目的差值,两者之间呈显著负相关(图5b)。可见,随着PVS负荷的加重,周围白质纤维越稀疏,且周围组织的DTI参数发生相应改变。


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图4. 血管周间隙负荷与邻近组织DTI参数的相关性分析。缩写:SN,黑质;EC,外囊;CP,大脑脚;GP,苍白球;ALIC,内囊前肢;RPIC,内囊膝部;BGR,右侧基底节;BGL,左侧基底节;MidR,右侧中脑;MidL,左侧中脑。*表示p < 0.05。

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图5. 血管周间隙负荷参数(右-左)与经过相应核团的白质纤维束数目(右-左)。缩写:BG,基底节;SN,黑质。*表示p < 0.05。

 

综上所述,课题组的研究提示既往认为“正常”的PVS负荷加重,仍在PD的发展中起到一定作用,且早期的PD患者已经存在明显的增高,可能成为评估PD运动症状严重程度和预测药物剂量的候选影像标志物。同时,研究进一步证明PVS系统结构改变的效应之一,可能是通过影响其周围白质微结构产生的。因此,本研究为PVSPD中的病理生理机制提供了新的证据,对早期PD的严重程度评估及治疗剂量预测具有重要的参考意义。

 

浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所博士后沈婷为该论文的第一作者,浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科岳玉梅医生为第二作者,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所赖欣怡教授和浙江大学医学院附属第二医院张宝荣教授为共同通讯作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目、浙江省科技计划项目、中央高校基本科研业务费专项资金资助、之江实验室等的资助。


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图:赖欣怡教授研究团队成员合影(从左到右:谭晓君,徐玉,渠博艺,沈婷,赖欣怡,岳玉梅,余晓,何婷婷,王海铭)


论文链接:https://www.nature.com/articles/s41531-021-00155-0

2021-04-27 READ MORE


抑郁障碍通常与情绪低落和记忆中的认知损伤相关联。这个传统观点忽视了很多抑郁患者可能以异常的方式感知这个世界。感知觉对形成情感和认知活动是非常重要的。众所周知:我们是根据感知的结果去行动和思考。2021年4月16日,浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所的宋雪梅团队与浙大医学院附属精神卫生中心/杭州第七人民医院谭忠林团队,以及加拿大渥太华大学精神卫生研究所的Georg Northoff 教授合作,在国际知名期刊《Molecular Psychiatry》在线发表题为“Reduction of higher-order occipital GABA and impaired visual perception in acute major depressive disorder”的研究论文,他们的研究成果揭示了抑郁患者的感知异常及其脑分子机制。


抑郁患者的感知功能异常

宋雪梅,谭忠林,Georg Northoff 研究团队使用心理物理的实验方法检测抑郁患者的运动视觉感知能力。受试者被要求判断移动光栅刺激的运动方向。抑郁患者与健康被试相比,需要更长的时间才能正确判断小光栅的运动方向,并且识别差异的外周抑制功能更弱。这可能是由于抑郁患者内在对外部世界运动的跟随能力更加缓慢引起的。这项研究发现:抑郁患者外周抑制能力越弱,抑郁严重程度越重(即:汉密顿抑郁评分越高)。

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感知测量范式(上)以及测量结果(下)


运动视觉感知异常的脑分子机制

抑郁患者运动视觉感知异常来自哪里?研究团队同时研究了负责这个感知功能脑区(中颞叶复合体,hMT+)的兴奋性(Glutamate)和抑制性(GABA)的神经递质浓度。他们的研究发现:与健康被试相比,抑郁患者hMT+脑区的GlutamateGABA浓度明显不足。这削弱了抑郁被试正确感知和跟随外部运动视觉刺激的能力,即他们的大脑没有足够的和充分快的行动力去跟随外部世界的运动视觉刺激。

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抑郁患者GABAGlutamate神经递质明显不足


这项研究的意义

这项新的发现给人们上了一课:抑郁患者在跟随外部世界视觉运动方面遭受的感知改变与脑中生物化学物质代谢异常有关。如果你跟不上环境中运动发生的方向、速度,你会是怎样的感觉呢?你恐怕会退缩,如果长期处于这种状态,你可能就抑郁了。这可能就是在抑郁患者身上发生的事情。这项研究成果展示了抑郁患者存在感知觉异常,从而有望开启对抑郁障碍治疗的新方向。如果我们能使大脑的生化物质水平正常,就可以使大脑的兴奋性和抑制性的功能活动得到恢复以及达到平衡。这样,我们将能帮助抑郁患者跟上周围环境的视觉运动步伐,从而减少他们的社会退行行为,最终改善恢复他们的情感和认知。

 

主要研究者10.png 


宋雪梅,胡希文,李哲为该论文的共同第一作者,谭忠林与Georg Northoff 是本论文的共同通讯作者。该研究得到了浙大医学院白瑞良研究员和浙大心理与行为科学系蔡永春副教授的大力支持。感谢科技部重点研发计划,国家自然科学基金委,中央高校基本科研业务费,浙江省重点研发计划,浙江实验室,杭州市第七人民医院高峰学科,杭州市医学重点学科建设等项目的支持。


特别致谢:浙江大学7T影像中心以及优秀的核磁技术团队

超高场7T与商业化程度较高的3T磁共振扫描仪不同,每一项新的实验均需要核磁技术团队开发新的硬件(如:线圈)和软件(如:新的扫描序列)进行支持。Anna Wang Roe (王菁)教授领导的核磁团队,投入了巨大的时间和精力,建立并维持了世界一流的超高场磁共振成像技术,是取得这项研究成果的必要条件。

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超高场7T核磁氢谱成像技术直接探测hMT+脑区神经递质的绝对浓度8.png

世界一流的超高场磁共振成像平台以及优秀的核磁技术团队

2021-04-23 READ MORE

  记忆是大脑最重要的功能之一,神经科学家对记忆的研究已经有上百年的历史,并且在神经环路、神经元、突触、分子等多个层面深入研究了记忆的机制。在我们的生活中,每时每刻都有新的记忆发生,但是我们的很多记忆信息都会逐渐被遗忘。那么遗忘是怎样发生的呢?100多年前,艾宾豪斯开启了对遗忘的研究,发现遗忘是随着时间逐渐发生的。但是遗忘的机制到目前为止还没有得到深入的研究。



浙江大学基础医学院谷岩研究员课题组和系统神经与认知科学研究所王朗副研究员课题组首次发现,用于免疫的小胶质细胞通过清除突触而引起记忆遗忘,进一步发现补体信号通路参与了小胶质细胞介导的遗忘,并且依赖于记忆印迹细胞的活动。这项研究于2月7日在国际顶级期刊《Science》在线发表。


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在这项工作中,研究人员首先在小鼠上建立了记忆遗忘的行为学模型。在这个模型中,我们在训练箱里给小鼠一个电击刺激,当小鼠再次进入这个训练箱里时,小鼠因为回忆起电击刺激而表现出freezing,也就是静止不动的行为,这是小鼠的一种恐惧行为模式。当训练和测试之间的时间延长时,小鼠的freezing会减少,表明小鼠的记忆随时间的推移而发生了遗忘。


海马是记忆形成和存储的一个重要脑区。在这里,记忆信息被编码于一些神经元中,即记忆印迹细胞(engram cells)。这些神经元的重新激活对于相关记忆信息的提取是必要的。研究人员发现,遗忘的同时伴随着印迹细胞重新激活率的下降。


那么什么导致了印迹细胞的重新激活率的下降呢?研究人员注意到了大脑中的另一种细胞,小胶质细胞。小胶质细胞是脑内的免疫细胞,越来越多的研究表明,小胶质细胞不仅参与神经系统的免疫调控,而且对于神经系统发育、神经元活动以及突触可塑性都有重要的调控作用。当研究人员特异性地清除了脑内的小胶质细胞时,遗忘被抑制了,同时印迹细胞的重新激活率也不再出现下降。这些表明小胶质细胞参与了记忆的遗忘。


海马中的印迹细胞之间的突触连接被认为是记忆存储的基质。以前的研究表明,突触的弱化或缺失会导致遗忘。通过高分辨率成像,研究人员发现海马的小胶质细胞中,存在着神经元突触的成分,并且与小胶质细胞中的溶酶体共定位,表明成年海马中的小胶质细胞仍然具有吞噬突触结构的能力。当用米诺环素(minocycline)抑制小胶质细胞的吞噬作用时,遗忘被显著阻断。


与此同时,通过高分辨率成像,研究人员发现印迹细胞的一些树突棘上出现补体信号通路分子C1q的共定位,并且C1q与突触成分一起存在于小胶质细胞溶酶体中,提示补体途径可能介导了小胶质细胞对印迹细胞突触的清除。CD55是一种补体信号通路的抑制分子。因此,研究人员在不影响小胶质细胞的情况下,利用AAV将CD55特异性地引入到印迹细胞中来抑制补体通路,并且发现CD55的表达可以抑制遗忘,以及伴随的印迹细胞激活率的下降。



我们平时会有这样的生活经验,学习了新的知识需要不断的复习才不会忘记,但是这是为什么呢?研究人员利用药理遗传学的方法特异性地对印迹细胞的兴奋性活动进行了抑制,发现小胶质细胞对遗忘的调节依赖于记忆印迹细胞的活动,这表明不活跃的突触更加容易被小胶质细胞清除。因此,越不活跃的记忆信息越容易被遗忘。


此外,海马的齿状回可以不断产生新生的神经元,称为神经发生(neurogenesis)。根据报道,神经发生会导致海马神经回路中大量突触的变化,从而导致旧的记忆的遗忘。研究人员同时操纵了海马神经发生和小胶质细胞,发现小胶质细胞介导的突触清除既参与了神经发生引起的遗忘,也参与了和神经发生无关的记忆遗忘。


这项研究不仅证明了小胶质细胞在健康成年大脑中保留吞噬清除突触的能力,而且首次在概念上提出了小胶质细胞通过清除突触而引起记忆遗忘的观点。进一步的研究发现补体信号通路参与了小胶质细胞介导的遗忘,并且依赖于记忆印迹细胞的活动。另外这项研究也提供了证据表明小胶质细胞不仅参与神经发生引起的遗忘,而且参与了和神经发生无关的记忆遗忘,因此小胶质细胞介导的突触吞噬作用可能是大脑中介导遗忘的一种更为普遍的机制。


这项工作是浙江大学基础医学院的谷岩实验室和医学院系统神经与认知科学研究所的王朗实验室共同完成,谷岩和王朗是本文的共同通讯作者;浙江大学基础医学院的博士生王超和岳惠敏是本文的共同第一作者;本工作得到了浙大医学院的王良、王晓东、孙秉贵、史鹏等研究组的大力帮助和支持;本研究得到科技部国家重点研发计划、浙江省自然科学基金的资助。




2020-03-11 READ MORE

我们的大脑怎样识别世界上多种形状的物体?神经科学家们提出的一个想法是:大脑中不同类型的神经元识别组成形状的不同基本元素,例如:直线,曲线和拐角,形状识别是这些基本元素信息整合的结果。然而,识别形状基本元素的神经元在功能图谱中的什么位置?这些神经元的信息怎样被整合?这些基本问题并没有被很好地研究和解决。


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上世纪60年代,诺贝尔奖得主“Hubel and Wiesel”发现:高等哺乳动物(猫和猴)初级视皮层的第一级信息处理单元是亚毫米尺寸的方位功能柱。他们的研究显示:每个方位功能柱的神经元处理某个特定的方位朝向(比如:垂直方位柱的神经元对树干的垂直轮廓起反应,但是对水平的树枝轮廓没有反应)。之后的研究发现:所有的方位柱(0-180度)系统地围绕一个中心点形成风车状的方位功能图谱。一个方位功能柱处理一种方位轮廓的概念已经成为感觉神经生物学的基石。

本项工作,两个研究团队合作开发了一种在方位图谱中高精度定位电极的新技术,因此每个方位功能柱中的不同区域都可以被精确探测。使用传统的内源信号光成像技术得到方位图谱之后,研究者可以在每个方位柱的不同部分系统且全面地研究神经元的不同功能特征。他们第一次发现:在一个方位功能柱内,不同功能偏好的神经元有清楚的分布规律。具体地讲:他们在方位功能柱内发现了三个亚区,分别对应编码直线,曲线和更复杂的轮廓(如拐角)。这表明:一个方位柱中包含构建形状的多种基本元素的编码。从而,这项研究引出了一个新的概念--风车中心的方位超柱处理单元。因此,他们的技术进步已经引入了观察方位功能柱和皮层功能组构的新视角。这一发现对于开发大脑中形状编码的计算模型也有重要的启发作用。

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原文链接: https://advances.sciencemag.org/content/5/6/eaaw0807


2019-06-06 READ MORE

2019年4月24日,研究所《科学 · 进展》杂志上在线发表了题为Focal infrared neural stimulation with high-field functional MRI: A rapid way to map mesoscale brain connectomes(Xu et al., Sci. Adv. 2019; 5 : eaau7046, DOI: 10.1126/sciadv.aau7046)的文章,标志着研究所在脑网络研究方法上取得重大突破。他们开发的新技术INS-fMRI,首次将红外光刺激和磁共振成像结合在一起,这一全新的方法实现了在活体脑中快速系统地研究亚毫米级的脑连接组。


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为什么要绘制脑网络

正如人们出行时需要地图,理解大脑需要借助脑网络图谱。脑科学家探索大脑奥秘,进到脑内一座座“城市”中去,却没有完整的地图可以参考。然而信息从感觉输入,在脑内传递和处理,最终产生情绪和行为,这些都依赖于大量神经连接和脑网络。对于灵长类而言,绘制介观尺度的脑连接组尤为重要。这是因为灵长类大脑由功能柱整齐排布而成,每个功能柱(亚毫米级)恰好又对应特异的认知功能。因此,绘制介观尺度的脑网络,也就是弄清各个功能柱之间的连接,将极大地帮助我们理解灵长类(包括人类)大脑的工作原理以及脑疾病,将促进神经科学,心理学,医学和人工智能等领域的发展。

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现有方法不适用

想要绘制灵长类脑网络,现有的方法都有很大局限性。1)解剖学染色需要牺牲动物,注射位点少,制作大脑切片和图像重构非常费时。另外,结构连接并不是功能连接,就好像AB两座城市之间有路径相连,但不一定经常有汽车通行。2)静息态虽然可以研究脑区之间的相关性,但相关性不等于因果性。只有调节刺激某一个脑区,才能让有效连接发挥作用,引起相连区域的变化。3)刺激方法中,电刺激由于电流的扩散不能实现精准刺激。光遗传学方法虽然精准,但是需要转染病毒,转染效率不稳定,且在猴类中很难实施。

 

新方法 INS-fMRI 的原理

王菁教授团队最新开发的技术叫做 INS-fMRI 。它结合了聚焦红外光脉冲刺激(INS)以及超高场磁共振成像(fMRI)。红外光(波长1870纳米左右)脉冲被200微米直径的光纤照射到目标脑区,引起该脑区及相连脑区的神经反应。红外光之所以能够引起神经元反应的具体机制仍然没有定论。一种解释为热量被水分子吸收,改变细胞膜电容,最终引起神经元发放。也有人归因为神经元热敏蛋白通道的激活。且不论具体机制,多方面研究已经说明,一定能量的红外光脉冲可以激发或抑制神经元的活动。另一方面,基于血氧水平的超高场(7特斯拉)磁共振功能成像既可以研究全脑尺度各脑区的活跃程度,又可以使用高分辨率(亚毫米级)在小范围内研究各个功能柱以及皮层各个分层的活动。在这样的背景下,浙江大学团队将红外光这一刺激方法与功能核磁共振相结合,并完成了首次报道。

 

应用范例1:大尺度长程连接

Science Advances文章中,作者报道了两个应用范例,分别对应研究全脑尺度的长程连接,以及局部范围内的高分辨率短程连接。

 

在范例1中,光刺激被约束在猫右脑视觉皮层17-18区分界线附近一个亚毫米级区域。刺激引起了可重复并与激光强度相关的反应。其中:1、对侧左脑视觉区(18192021区)的次级反应体现的是大脑皮质与皮质之间的神经连接。2、右脑外侧膝状体的反应则反映的是大脑皮层与深部丘脑的连接。3、当激光强度由每平方厘米0.3焦耳增强到0.7焦耳时,激活区域仍相似,但连接位点的激活幅度和激活区域都有所增大。4、同时在高强度刺激下,作者观察到对侧丘脑的反应。这一现象很有可能是神经信号经过多个突触的传递而出现。也就是从右侧视觉区到左侧视觉区,再到左侧丘脑的传递。

 

总的来说,在这一范例中,连接位点与刺激位点距离遥远;反应在空间上精细、特异,与已知解剖学证据吻合。

 

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应用范例2:高分辨率短程连接

在范例2中,光脉冲被传递到松鼠猴负责触觉的躯体感知区,并激活几个极具特征的神经回路。其中,刺激中指在布罗德曼3b区的皮层,激活了其他手指在3b区的功能位点;也激活了中指在3a区,1区和2区的多个功能位点。这些回路具有特殊的行为学意义,因为不同手指获得的感觉需要经过整合来指导运动,例如抓取;而通过同一手指又能获得不同形式的触觉。


更有意思的是,在高分辨率的功能成像条件下(0.27x0.27x1.5毫米),作者观察到皮层不同分层的反应,从而能够区分从低级到高级脑区的前馈投射,和从高级到低级脑区的后馈投射。这一实验的刺激位点在布罗德曼2区。而连接位点一部分出现在M13a的中间层。另一部分出现在3b1区的表层和深层。通常到达中间层的为前馈投射,而到达非中间层的为后馈投射。所以这一结果几乎与前人的解剖学染色结果完全一致。也即2区前馈投射到3a,后馈投射到3b1区。因此INS-fMRI可以不牺牲动物,在活体实验中快速识别和区分前馈和后馈投射。

 

评价和展望

在两个案例中,作者证明了INS-fMRI方法研究脑网络的可行性。视觉系统实验中获得的有效连接与已知的远程连接吻合躯体感觉皮层研究中的精细短程连接也与前人的工作几乎完全一致。可以看出,这一方法具有多方面的优点

1. 活体。INS-fMRI可以在活体内研究有效连接,大大减少使用动物的数量。并且可以对动物持续进行跟踪研究,例如研究大脑发育。

2. 快速。实验结果可以快速地以三维形式呈现,在1-2小时的扫描中即可获得初步结果。

3. 精准。聚焦红外光脉冲的一个优点是将能量传递到极小的空间,实现精准刺激,并引起连接点反应的空间特异性。

4. 高分辨率。借助超高场磁共振实现的高分辨率,该方法可以研究单个大脑皮层功能柱的连接组,也可区分皮层不同分层的反应,继而识别前馈和后馈投射。

5. 可量化。连接强度可以经由血氧反应,量化为反应的幅度和相关性。

6. 系统性研究。该方法可以被用于系统性地逐个刺激皮层功能柱,从而全面地描绘灵长类介观水平连接组。

 

总之,这一方法的应用将可能帮助我们深入理解大脑的连接方式和工作原理,继而更好地理解疾病和精准调控相关脑结构和功能。

 

文章作者:

该文章的共同第一作者为科研助理徐国华和博士生钱美珍。通讯作者为张孝通博士,陈岗博士和王菁博士。

 

论文连接:https://advances.sciencemag.org/content/5/4/eaau7046

 

文章英文摘要:

 

We have developed a way to map brain-wide networks using focal pulsed infrared neural stimulation in ultrahigh-field magnetic resonance imaging (MRI). The patterns of connections revealed are similar to those of connections previously mapped with anatomical tract tracing methods. These include connections between cortex and subcortical locations and long-range cortico-cortical connections. Studies of local cortical connections reveal columnar-sized laminar activation, consistent with feed-forward and feedback projection signatures. This method is broadly applicable and can be applied to multiple areas of the brain in different species and across different MRI platforms. Systematic point-by-point application of this method may lead to fundamental advances in our understanding of brain connectomes.


2019-04-18 READ MORE
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