2023年2月18日，浙江大学白瑞良团队与北京天坛医院隋滨滨团队在NeuroImage杂志在线发表了最新研究成果：Vascular-water-exchange MRI (VEXI) enables the detection of subtle AXR alterations in Alzheimer's disease without MRI contrast agent, which may relate to BBB integrity，该文首次检验了白瑞良团队发明的无创血管水交换磁共振成像技术在检测阿尔兹海默症中血脑屏障改变的可行性，有望为神经退行性疾病的检测提供新的生物标记物。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811923000976
血脑屏障是脑微血管内的一种连续内皮膜，能够调节营养物质向大脑的输送，防止神经毒素进入大脑，还具有清除代谢垃圾的功能。越来越多的证据表明，血脑屏障损伤是阿尔兹海默症的一个重要的病理生理过程，也是阿尔兹海默症早期诊断的潜在生物标记物。目前研究使用的神经成像方法，包括正电子断层扫描和核磁共振成像，发现AD患者在部分脑区中血脑屏障通透性的增加。然而这些神经成像方法大部分需要注射外源性造影剂或示踪剂，严重限制了在人群中的广泛应用。因此，开发无创的血脑屏障磁共振检测方法十分关键。血管水交换成像（VEXI）是由白瑞良团队开发的一种基于过滤交换成像（FEXI）的无创评估血脑屏障对水分子渗透率的方法。本研究旨在评估VEXI在检测AD患者中血脑屏障通透性变化的可行性。
图1. VEXI技术原理图
本研究通过定量建模计算跨血脑屏障表观水交换速率（AXR BBB），计算结果显示，与正常对照组相比，AD患者在疾病早期，即轻度认知障碍（MCI）时期，在海马区域具有更高的AXR BBB（图2）。随着疾病的发展，从MCI进展为AD时，海马区域的AXR BBB进一步上升，并且在更多脑区（丘脑和眶额皮层）观察到了这种水分子跨BBB交换速率的上升（图3）。在与临床数据进行相关性分析时发现，尽管这三个脑区中的AXR BBB与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分都呈现出显著的负相关，但是只有在海马中这种相关性在没有AD组数据时仍旧显著（图4）。这表明更差的认知功能与更高的水分子跨BBB交换速率相关，而海马区的AXR BBB具有AD超早期检测的潜力。
图2. VEXI通过计算不同交换时间下的ADC值并结合模型计算出跨血脑屏障表观水交换速率（AXR BBB）。A：海马脑区不同交换时间下的ADC值；B：具有代表性的AXRBBB拟合曲线；C：海马脑区正常对照组和MCI组AXRBBB统计比较结果。
图3. 海马、丘脑和眶额皮层在在疾病发展各个阶段的AXRBBB参数图以及ANOVA统计比较结果
图4 不同脑区的AXR BBB与MoCA评分相关性分析
该研究的结果与先前研究具有较好的一致性，证明了VEXI检测AD患者中血脑屏障的可行性，VEXI是一种潜在的可以大范围推广的无创血脑屏障功能评估方法。
浙江大学博士生张逸凡为第一作者、首都医科大学博士生王越为共同第一作者，浙江大学医学院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心白瑞良教授为通讯作者，北京天坛医院隋滨滨教授、施炯教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心等的资助。
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白瑞良，浙江大学医学院教授、邵逸夫医院双聘教授、博士生导师。国家优青、国家科技创新2030重点研发计划青年首席科学家、浙江省杰出青年、杭州市海外高层次人才。主要从事脑循环功能的磁共振成像技术及临床转化研究，已发表SCI论文40余篇，以第一作者/通讯作者发表在Nature Biomedical Engineering，PNAS，Medical Image Analysis，Neuroimage 等20余篇，申请发明专利10余项，荣获了首届中国生物物理学会生物磁共振分会青年创新奖、国际医学磁共振协会青年会士等学术荣誉。
白瑞良教授研究团队合影
网站链接：https://person.zju.edu.cn/Bai_Lab
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来源 | 白瑞良课题组
编辑 | 史佳鑫
2023年2月6日，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所Toru教授与Anna Wang Roe教授在J Comp Neurol杂志在线发表封面文章：“Functional topography of pulvinar-visual cortex networks in macaques revealed by INS-fMRI”，首次在介观尺度上在体研究了丘脑枕的功能连接网络。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36740976/
在类人猿大脑中，丘脑枕复合体（pulvinar complex）是多个核团亚区的统称。根据组织化学染色的方法，丘脑枕中主要包括三个分区：中部丘脑枕（PM）、外侧丘脑枕（PL）、后侧丘脑枕（PI）。虽然目前已有大量基于解剖学手段得到的丘脑枕与其他皮层区域的大致连接拓扑样式，但是丘脑枕与经典视觉通路（腹侧流和背侧流）的关系仍然有尚未完全理解的部分。目前，研究人员认为丘脑枕的PL和PI中包含有两个清晰的与视觉地图相关的视网膜拓扑结构，因此本实验中对于应该观察到的连接样式具有明确的预期。本研究的目的是确定INS-fMRI技术具有显示拓扑状功能连接的能力，并进一步揭示该方法在其他研究方向中潜在的优势。
本实验主要展示了在同一个丘脑枕中，通过一系列的刺激位点来揭示丘脑枕不同亚区与视皮层区域的拓扑状连接样式的差异性。在图2示例中，展示了三个位于同一个穿刺通道下，不同刺激深度的刺激位点（如红点所示）。通过对比Gattass等人建立的丘脑枕视觉地图，可以得出每个刺激位点在视觉地图中的位置（图2A-B）。图2C展示了冠状视图下的MRI图像，可见三个刺激位点均在视皮层区域中引起较强的BOLD反应，并且不同刺激位点所引起的聚集性反应处在不同的位置。为更加直观地展示BOLD反应在视皮层的视觉地图中所处的位置，本实验中重构了经摊平处理后的视皮层区域，并将BOLD反应像素投射到该摊平的视皮层上。该方法可以清晰地看到不同刺激位点在视皮层中引起的反应是非常局部并且符合拓扑状分布的（图2D）；通过调整显著性阈值，可以进一步确定不同反应区域的中心位置，并且依然符合拓扑样分布。本实验还关注了更高级的视皮层：MT及其周围区域（MST/FST/V4t），结果发现MT区域与腹侧丘脑枕区域之间具有不同的连接样式，并且上述两个区域之间的拓扑状连接样式与早期视皮层区域的连接样式相一致（图3）。整体来看，当刺激位点稍微移动后，视皮层中的反应也随之发生拓扑状的移动。统计结果表明，PL更倾向与腹侧流的视觉通路连接，而PI则倾向与背侧流的视觉通路连接（图4）。
本文的研究结果表明，INS刺激所引起的功能性连接样式在很大程度上与早期发现的解剖学连接样式是一致的，因此也证明该方法对于研究功能连接环路的可行性。本实验也拓展了对丘脑枕与皮层区域功能连接的认识，更重要的是，也为将来在全脑范围内研究丘脑-皮层的功能连接提供可能性。
图1. 丘脑枕中所有刺激位点的分布情况。本实验中，共在两只恒河猴的两个丘脑枕中的28个不同的位点进行了激光刺激。
图2. 视皮层中BOLD反应示例图。A：通过组织学染色确定刺激位点所处丘脑枕亚区。B：早期Gattass等人构建的丘脑枕视网膜拓扑图，对比图A可知：位点11位于下视野区域，靠近水平子午线的40°偏心角位置；位点12位于下视野区域中10-20°偏心角位置；位点13位于下视野的中央凹区域。C：MRI冠状视角中展示BOLD反应分布情况。D：在重构的摊平的视皮层中展示BOLD反应：位点11引起的反应主要位于外周视野，并靠近水平子午线；位点12引起的反应主要位于10-20°偏心角位置；位点13引起的反应主要位于下视野的中央凹区域。
图3. MT及其周围区域的BOLD反应分布情况
图4. 丘脑枕中不同亚区的刺激在视皮层中所引起反应的统计分析
浙江大学系统神经与认知科学研究所Toru Takahata教授与Anna Wang Roe教授为共同通讯作者；姚松坪与史孙航为共同第一作者，周秋盈，王剑葆，杜潇为共同作者。本研究得到国家重点研发计划项目、国自然基因项目等的支持。
近期，Anna Wang Roe教授和胡嘉明特聘研究员团队在《eLife》杂志在线发表题为“Spatial frequency representation in V2 and V4 of Macaque monkey”的最新研究成果。该研究利用内源信号光学成像记录了猕猴视皮层V2和V4区在不同空间频率视觉刺激下的活动，揭示了皮层空间中空间频率表征与视网膜拓扑映射、方位表征、颜色表征等的联系，推进了我们对灵长类动物大脑功能结构的理解。
原文链接：https://elifesciences.org/articles/81794
视觉场景中物体的疏密以空间频率（spatial frequency），即每度视场中明暗交替光栅的周期数来表示。空间频率是一个重要的视觉参数，关乎形状、纹理和运动等视觉认知。然而，关于灵长类动物纹外皮层如何编码空间频率，仍有许多问题没有解决。以前的研究表明，视觉皮层内的空间频率偏好总体呈现由中心视野向外周视野逐渐降低的趋势。在功能柱尺度上，V1的低空间频率功能柱与颜色功能柱倾向占据相同的皮层空间，高空间频率功能柱与方位功能柱的变化梯度呈正交分布。但是在纹外皮层（如V2和V4区），尚无证据表明空间频率偏好与其他视觉信息选择性之间存在特定的联系。
基于以上背景，研究团队提出以下猜想，与V1中的结果类似，在V2和V4中，空间频率信息的表征与离心度、颜色、方位等信息的表征在空间位置上存在较明确的关系，即在局部皮层区域中形成一个能编码空间频率、颜色、方位信息的“超柱”结构，并确保了视觉信息的高效整合（如图1所示）。
图1. 猜想的视觉皮层超柱结构示意图。 A. 皮层对空间频率的整体偏好随离心度减小（外周视野到中心视野）而逐渐增大。B. 在一个局部皮层区域内，空间频率、颜色、方位三种视觉属性在皮层上的空间表征关系。
为了验证以上猜想，研究团队通过内源信号光学成像（ISOI），记录了麻醉猕猴看不同空间频率的黑-白和红-绿全屏正弦光栅视觉刺激（如图2所示）时，V1、V2和V4区的皮层活动，发现了以下结果。
图2. 实验视觉刺激与成像位置示意图。A.视觉刺激，上下两行分别为不同空间频率的黑白刺激和红绿刺激。B.成像区域示意图（橘色区域为成像区域）。C, D.成像皮层相应的感受野位置示意图。
首先研究团队通过计算，绘制了皮层的空间频率偏好图（如图3所示）。大部分V1区偏好高空间频率，而大部分V4区倾向于偏好低空间频率。从V1到V2，再到V4，皮层偏好的空间频率逐渐降低，与之前文献中的发现一致。
图3. 皮层的空间频率偏好图。结果分别来自两只动物（A-D，动物1； E-H，动物2）。A,E.皮层表面血管图。B,F. 空间频率偏好图。C,G. 各脑区中不同频率偏好所占区域比例的分布图。D,H.各脑区平均最优空间频率比较。
研究采用的大视场成像（1.5cm以上）能够捕捉到高度结构化的功能图，并揭示这些功能图在不同空间频率条件下的变化。
研究团队比较了不同空间频率刺激所激活的方位、颜色功能图（如图4所示），结果显示无论是方位还是颜色功能图，随着视觉刺激中空间频率的增加，激活区域逐渐从外周视野对应的皮层区域向中心视野对应的皮层区域移动（如图4C-E所示）。定量分析的结果显示，中心视野对应的皮层区域其在高空间频率信息的处理过程中占据主导地位，而外周视野对应的皮层区域在低空间频率信息的处理过程中占主导（如图5所示）。值得一提的是，V4的中心视野区域对不同空间频率的视觉刺激均表现出较强反应。这一结果暗示了V4中心视野较强的视觉信息处理能力。此外，成像结果显示，如果仅测试个别空间频率，将无法获得完整的皮层功能图（参见图4A, B与C, D），无法准确地描述皮层中各性质的空间位置表征特性。
图4. 不同空间频率刺激所获得的V4功能图。A, B. 分别由D、E中各空间频率的激活区域叠加产生的总方位、颜色功能图。A. 方位功能图。B. 颜色功能图。C. 不同刺激条件下的皮层活动中心位置比较。 D, E. 左列分别为方位、颜色功能图，右列为对应的激活区域（双尾t检验，p<0.01）。F, G. 沿M-L方向，不同位置处所激活的功能柱在各空间频率刺激下的面积百分比。
图5. 中心视野与外周视野皮层区域中，颜色、方位功能柱激活面积百分比随空间频率的变化。A. 中心视野及外周视野对应皮层区域示意图。B,C.两区域中激活的不同功能柱（颜色功能柱：橘色线条；方位功能柱：蓝色线条）区域占该空间频率下V4全部激活功能柱区域的比例变化。颜色功能柱的数据来自3个半脑的4次实验；方位功能柱的数据来自5个半脑的7次实验。
在获得了同一区域的功能图后，就有可能不同视觉信息属性表征之间的空间关系。如图6所示，研究团队分析了皮层中方位图中的方位变化梯度与空间频率图中的频率变化梯度之间的关系。结果显示，在V2和V4中的方位选择性区域内(如图6B, F, J, N中的白色区域)，方位和空间频率属性的梯度线夹角以大角度（60°-90°）为主（倾向正交，如图6D-O所示）；而在非方位选择性区域内（见图6P-U），则不存在这一现象（如图6P-U所示）。
图6. V4、V2的方位功能图与空间频率功能图的关系。A. 方位偏好图，不同的颜色代表不同的方位偏好。B. 方位选择强度图，灰度代表归一化方位选择性强度，0：无方位选择性；1：仅对特定方位响应，强方位选择性。C. A和B的综合结果，方位选择性偏好图，青色框为分析的示例区域：一个V2区域（D-G），两个V4区域（H-K和L-O），两个非方位选择性V4区域（虚线框，P-R和S-U，作为参照）。D, H, L, Q, T. 等空间频率梯度线（红线）和等方位梯度线（蓝线）。E, I, M, P, S.对应的方位选择性偏好图。F, J, N. 皮层中方位选择性较强的区域（白色区域），归一化方位选择性强度在0.5以上。G, K, O, R, U. 所选区域方位与空间频率梯度间夹角分布，虚线表示随机角度分布的预期值（11.1%）。V. 夹角分布比较，分别为方位选择性区域（n=15）的0-30°，30-60°，60-90°组，及非方位选择性区域（n=6）的60-90°组。
研究团队也分析了空间频率功能柱与颜色功能柱之间的关系。结果显示在V2和V4区中，颜色功能柱更倾向于在空间位置上与低空间频率功能柱绑定。此外，成像结果还显示，在V2中沿着V1-V2边界的方向上，存在空间频率偏好的周期性波动，这种波动形式与颜色选择性在V2中的波动类似，但两类波动间存在一定的相位差异（如图7所示）。
图7. 颜色功能柱与低空间频率功能柱在空间位置上关系紧密（A-D: V4; E-M: V2）。A,F.空间频率功能图，黑色区域偏好高空间频率，白色区域偏好低空间频率。B,C.V4低、高空间频率功能柱（灰色半透明区域）与颜色功能柱（橙色半透明区域）位置比较。D.V4颜色功能柱中低、高空间频率选择性区域所占比例统计结果。E,G,H.颜色功能图。G,H为E中黄蓝两方框区域的放大结果。F,I,J.对应的空间频率功能图（F）及偏好图（I,J）。K,L. V2颜色选择性与空间频率偏好沿着V1/V2边界方向的变化比较。M.V2中颜色选择性与空间频率偏好的周期性波动示意图。
综上所述，研究团队通过视觉皮层大视场内源信号光学成像，研究了V2和V4区中空间频率信息与离心度、方位、颜色信息在皮层空间位置上的表征关系。结果证明：(1) 与V1类似，V2和V4区对空间频率的编码随离心率减少，逐渐由低空间频率向高空间频率转变。但V4中心视野对应区域具有广泛的空间频率响应，具有处理复杂多变图像信息的能力。(2) 空间频率与方位信息梯度正交。与已知的V1结果类似，在V2和V4中，方位和空间频率信息梯度倾向于相互正交，使得在有限的皮层空间内，能够表征较完整的信息组合。(3)与V1类似，在 V4和V2中，颜色功能柱与低空间频率功能柱联系紧密。因此，自V1到V4，视皮层采用了较为保守的结构形式，来表征空间频率、形状（朝向）、颜色等信息。所得结果，进一步推进了我们对于灵长类动物视皮层结构和功能的认识。
浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所/医学院附属第二医院/脑科学与脑医学系Anna Wang Roe教授、胡嘉明特聘研究员与Kenneth E. Schriver副教授为本文共同通讯作者；博士研究生章颖为第一作者。本研究受到了中国脑计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等的资助。实验室长期招聘对系统神经科学研究领域有浓厚兴趣的博士后、研究生。如有意向，请将个人简历发送至以下邮箱：hujiaming@zju.edu.cn。
浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所王朗课题组，现因工作需要，诚聘科研助理1名。
课题组简介：
课题组主要研究出生后早期发育阶段大脑皮层神经微环路的精细化调控及其机制，包括神经元的突触可塑性、胶质细胞和神经元的相互作用、以及发育性神经系统疾病的调控机制。
职位简介：
1. 实验室日常管理；
2. 独立或协助课题组其他成员开展科研项目。
申请条件：
1. 拥有本科及以上学历，具有生物学、生命科学或相关学科背景；
2. 对科研具有浓厚的兴趣，具有良好的英语读写能力，熟练使用Office/Adobe Photoshop等软件；
3. 有责任心、为人诚信、善于交流，有良好的团队合作精神。
岗位待遇：
工资及福利待遇按照浙江大学及个人工作经验等情况面议，鼓励继续深造。
有意者请将个人简历发送至wanglang@zju.edu.cn。符合要求者，将尽快安排面试，并择优录取。
一、实验室简介
王菁（Anna Wang Roe）：浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所所长，教授，博导。近五年领导团队在Science Advances, PNAS, eLife, Neuroscientist, NeuroImage, Cerebral cortex等国际知名杂志发表一系列重要研究工作。并获得国自然重点项目、科技部重大项目、浙江省重点项目资助。实验室网站：www.ziint.zju.edu.cn.
二、实验室研究方向
（1）结合7T fMRI、光学成像、局部刺激手段研究非人灵长类介观尺度脑连接组；
（2）清醒行为猴中央凹对应脑区的视觉认知研究；
（3）幼年猴的杏仁核相关网络发育研究；
（4）定向介观尺度的脑机接口技术开发（包括电生理，光学成像，MRI，局部光、电刺激，磁共振物理）。
三、招聘条件
博士后岗位（若干名，长期招聘）
（1）已取得博士学位（生物学，医学，医学工程，计算机，数学，光学等相关领域）；
（2）具有fMRI经验，熟悉 MRI分析平台（例如Matlab、AFNI等）；光学成像经验；双光子或三光子成像经验；电生理研究经验；脑内连接环路研究经验（符合其中之一即可）；
（3）具有良好的科学素养、责任心和团队协作精神。
四、岗位待遇：
（1）工资及福利待遇按照浙江大学博士后相关规定执行，根据申请人具体条件浮动，视工作绩效课题组另外提供科研奖励，确保总体薪酬在同行业中具有足够的竞争力，根据应聘者能力及工作业绩发放额外奖金；
（2）提供优良的科研条件，支持申请国家自然科学基金、中国博士后科学基金项目等，符合条件可申请配套资助；
（3）可申请租住教师公寓（租赁价低于市场价）。
五、应聘材料
（1）个人简历（包括照片，教育背景，代表性工作，研究兴趣方向介绍）；
（2）3封专家推荐信(可选)；
请将个人材料发送至邮箱annawangroe@zju.edu.cn，邮件备注“Postdoc Application”。
Higher Cognitive Functions Lab (PI: Hisashi Tanigawa, PhD) are currently seeking a postdoctoral fellow with a strong background in animal models of electrophysiology, who will conduct recoding neuronal activities using Electrocorticography (ECoG), Multi-electrode array (MEA), and Intrinsic Signal Optical Imaging (ISOI) from behaving monkeys’ cerebral cortex. The principal research goals include understanding of neural mechanisms underlying higher cognitive functions, including object recognition, attention, working memory, and long-term memory, and development of brain-machine interface (BMI) for such cognitive functions, in the macaque monkey cerebral cortex. The successful candidate is going to use our 256-channel TDT electrophysiology system (https://www.tdt.com/systems/neurophysiology-systems/)
See also our web page:
http://www.ziint.zju.edu.cn/index.php/Index/zindex.html?tid=0&userid=34
A suitable candidate will have experience in electrophysical and animal experiments, and a background in neurobiology/neuroscience. Basic programming skills (Matlab) are required. Experience in behaving monkey experiments and/or TDT electrophysiology system will be helpful, but not necessary. The candidate must be able to communicate in English (oral and written) and be willing to work with students and PhD students.
Salary and benefits are set according to the national and Zhejiang University regulations for postdoctoral fellows. The annual salary is generally 200,000-300,000 RMB, depending on your ability and experience. We will pay an additional bonus according to your performance. An apartment on the campus is available at a special price.
Interested candidates should send a CV, contact information of two references, and a statement of research interests (1 page) to Dr. Hisashi Tanigawa at hisashi@zju.edu.cn.
实验平台
7T磁共振中心
非人灵长类动物平台
双光子显微镜平台
高通量荧光显微镜平台
射频线圈平台
3D打印平台
计算机集群平台
病毒载体平台
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科研团队
关于我们
浙江大学系统神经与认知科学研究所（Zhejiang University Interdisciplinary Institute of Neuroscience and Technology, ZIINT），ZIINT的成立主要为解决认知与行为神经科学领域的重大问题，探索脑高级功能的神经网络机制，在脑功能和脑疾病等相关研究中取得重大突破；为相关医学、神经科学、工程学以及其他领域交叉学科的沟通搭建了桥梁；同时致力于跨学科研究，将与各大医院紧密合作，促使科研成果产业化，真正的推动神经医学的发展。
ZIINT目前拥有全国唯一主动屏蔽式7T超高场磁共振系统——“MAGNATOM 7T超高场磁共振仪”，以及活体双光子成像系统，全自动、高通量、高速荧光扫描系统等科学界公认的顶级神经科学及脑认知研究设备，已建成基础科研实验室15个，并配有多个公共实验平台来支持各个实验室的工作：包括非人灵长类动物平台、病毒载体制备平台、VS-120显微镜平台、双光子显微镜平台、3D打印平台、射频线圈平台、计算机集群平台和超高场磁共振成像平台等。
ZIINT发展至今，已引进16名优秀人才，他们具有良好的学术素养和深厚的科研能力，所涉及的研究领域广泛。已获得国家杰出青年基金、基金委重大研究计划培育项目、国家自然科学基金项目、科技部973重大科学问题导向项目、国家863计划项目等基金项目共25项。本所自2014年招生以来，截至目前已招博士研究生34名，硕士研究生21名。同时每年举办高质量的交叉学科国际会议“Frontiers in Interdisciplinary Neuroscience and Technology”以及超高场磁共振“Asia-Pacific Symposium on Advances in UHF MRI”等会议，对于系统神经领域各交叉学科间研究成果、研究经验等的交流与共享提供了平台，进一步促进该领域的发展以及交叉学科间新领域的探索，同时我们与杭州市多家医院开展交流合作，直接促进了科研成果的转化。
